Composición oftálmica basada en ácido lactobiónico útil para reducir el edema de córnea e inflamación.

Composición oftálmica para su uso en el tratamiento de edema de córnea que comprende ácido lactobiónico,

o su sal sódica o su sal potásica que varía del 5 al 20% en peso, preferiblemente del 6 al 16% en peso, hidroximetilglicinato sódico y un sistema de tampón adaptado para mantener el valor del pH entre 6,9 y 7,2.

Composiciïn oftïlmica basada en ïcido lactobiïnico ïtil para reducir el edema de cïrnea e inflamaciïn.

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere al campo de preparaciones oftïlmicas tïpicas basadas en ïcido lactobiïnico que pueden aplicarse sobre la superficie de la cïrnea con el fin de asegurar una reducciïn significativa y duradera tanto del edema como del daïo inflamatorio de la cïrnea, con buena tolerancia local.

Antecedentes de la invenciïn La cïrnea es una membrana multicapa no vascularizada con propiedades ïpticas- fïsicas peculiares de transparencia y refracciïn de la luz.

La cïrnea se compone de 5 capas que de fuera hacia adentro son respectivamente: el epitelio corneal, la membrana de Bowman, estroma corneal, membrana de Descemet y endotelio.

La caracterïstica principal de la cïrnea, concretamente su transparencia, es posible por la ausencia absoluta de vasos sanguïneos, por las caracterïsticas estructurales del estroma y algunos mecanismos fisiolïgicos esenciales que aseguran el intercambio de agua que evita la imbibiciïn.

En condiciones fisiolïgicas la hidrataciïn de la cïrnea (en particular del estroma) es de alrededor el 78%. Una porciïn de estroma colocado en agua destilada absorbe agua y se hincha, alcanzando una hidrataciïn del 98%.

Como la cïrnea tiene una notable tendencia a impregnarse de agua y a hincharse, el epitelio y el endotelio tienen una funciïn principal en el mantenimiento de la cïrnea relativamente deshidratada; de hecho, estas dos capas actïan como membranas semipermeables y selectivas capaces de regular la difusiïn de electrïlitos y el flujo de agua. Ademïs de esta funciïn de barrera pasiva, el endotelio tiene una funciïn de transporte activo hacia fuera del

parïnquima, y es capaz de contrarrestar la hidrofilicidad normal del tejido corneal. Actïa por un mecanismo tipo "bomba de iones" favoreciendo la excreciïn de iones (bicarbonatos Na+, Ca++) , la hipertonïa de lïquidos externos y, en consecuencia, el escape de agua.

La alteraciïn de estos procesos fisiolïgicos que regulan el intercambio de agua y aseguran la deturgescencia, causa una impregnaciïn tisular total o parcial, con un engrosamiento de la cïrnea consecuente y pïrdida transitoria o permanente de transparencia, con un impedimento final con respecto al paso de los rayos de luz y, por lo tanto, la pïrdida de una buena agudeza visual.

Esta condiciïn da como resultado una situaciïn de edema de cïrnea, que es bastante frecuente en los ancianos.

Los sïntomas caracterïsticos del edema de cïrnea comprenden visiïn borrosa y halos alrededor de las luces. Ya que los primeros sïntomas de edema de cïrnea son similares a los de cataratas, es necesario examinar los ojos para proporcionar un diagnïstico preciso. El aspecto clïnico del edema varïa segïn el sitio (epitelial, estromal, endotelial) y el grado de proceso de la enfermedad. En particular, si la disfunciïn involucra cïlulas endoteliales, se producen 45 pequeïas vesïculas o burbujas en la cïrnea, lo que determina la afecciïn patolïgica llamada queratopatïa bullosa.

En una cïrnea saludable, las cïlulas endoteliales protegen el tejido de una absorciïn excesiva de lïquidos. Despuïs de un evento traumïtico, tal como durante la extracciïn de la catarata, o material distrïfico, las cïlulas endoteliales pueden sufrir la muerte o daïos. Puesto que las cïlulas endoteliales corneales normalmente no experimentan 50 divisiïn mitïtica, una pïrdida de cïlulas termina inevitablemente en una pïrdida permanente de la funciïn. Cuando el nïmero de cïlulas endoteliales disminuye demasiado, se pierde la funciïn de deturgescencia corneal y exceso de fluido se desplaza en el estroma anterior y el epitelio causando inflamaciïn de la cïrnea. La acumulaciïn de lïquido entre las cïlulas del epitelio basal, determina la formaciïn de burbujas que a veces se rompen dolorosamente liberando su contenido lïquido en la superficie. Este proceso genera malformaciones tïpicas que perturban la visiïn y

causan sensaciones de dolor.

A veces, el edema de cïrnea puede convertirse en una afecciïn crïnica, cuando la situaciïn empeora, las fibras nerviosas se alteran y se exponen, causando un dolor intenso. En los estados mïs graves puede ser necesario un trasplante de cïrnea.

Idealmente, el tratamiento del edema de cïrnea debe orientarse a la recuperaciïn de la visiïn y la eliminaciïn de las molestias asociadas a la afecciïn. Para alcanzar estos objetivos, los mïdicos pueden usar diferentes enfoques farmacolïgicos o quirïrgicos. El enfoque terapïutico para el edema de cïrnea tiene el objetivo de eliminar las causas del fenïmeno. Cuando el edema se determina por una presiïn ocular alta o por otra patologïa, la causa primaria tiene que resolverse en primer lugar, por ejemplo, a travïs de la aplicaciïn de fïrmacos hipotensores.

Una causa frecuente de edema de cïrnea es una inflamaciïn grave del segmento anterior, segïn se invierte, el edema tambiïn tiende a desaparecer.

En el campo oftïlmico especïfico, el interïs particular se ha centrado en la preparaciïn de las denominadas "lïgrimas artificiales", es decir, soluciones acuosas capaces de simular la funciïn del lïquido lacrimal usado para mantener y/o restaurar la lubricaciïn fisiolïgica del ojo. Dichas preparaciones contienen ciertos tipos de polisacïridos que no son capaces de desencadenar la sïntesis por los queratinocitos corneales.

La invenciïn descrita en la solicitud de patente Europea EP 1421974 se refiere mïs particularmente a la preparaciïn de una soluciïn oftïlmica que contiene glucano, capaz de: aumentar la hidrataciïn y la lubricaciïn de la cïrnea, facilitar los procesos de regeneraciïn, proteger a la cïrnea de la inflamaciïn y de tener efectos inmunoestimulantes. La composiciïn farmacïutica para uso oftïlmico para mejorar la lubricaciïn ocular y para promover el proceso regenerativo de acuerdo con el documento EP 1421974 comprende: Equilibrio de carboxi metil beta-glucano (CMG)

al 0, 5%, glicinato de N-hidroximetilo al 0, 001%, edetato sïdico al 0, 1% y una soluciïn isotïnica (pH 7, 2) .

La terapia especïfica para el edema de cïrnea es la administraciïn de gotas oftïlmicas hiperosmïticas capaces de drenar el agua de la cïrnea a la superficie (osmoterapia) .

Los agentes tïpicos hiperosmïtios (mOsM>1900) son soluciones oftïlmicas o geles diseïados para tratar el edema de cïrnea de origen diverso. Eliminando el exceso de lïquido, causan un brillo de la cïrnea, especialmente en lasprimeras fases del edema epitelial. ïsta no es una acciïn farmacolïgica real, sino una actividad que normaliza la presiïn osmïtica tisular, que se usa a menudo incluso inmediatamente despuïs de las intervenciones quirïrgicas en el ojo.

Actualmente, se usan dos tipos de dispositivos mïdicos:

- una soluciïn hipertïnica al 5% de cloruro sïdico (producida por Alcon y comercializada con el nombre

ADSORBONAC) , que ejerce un efecto rïpido, establecido en pocos minutos, pero de corta duraciïn, 35 aproximadamente 1-2 horas; por lo tanto, tiene que tomarse una administraciïn repetida con frecuencia, o

- una soluciïn al 35% de glucosa, que es un gel espeso, altamente osmïtico, ïtil en casos de un componente edematoso marcado de la conjuntiva y se recomienda para uso nocturno.

Dichas preparaciones hiperosmïticas pueden administrarse tïpicamente en el saco conjuntival para aumentar la presiïn osmïtica de las lïgrimas. Tras la administraciïn de este tipo de preparaciones se establece un gradiente osmïtico de tal forma que el lïquido extracelular es hipertïnico en comparaciïn con uno intracelular y con los otros lïquidos extracelulares biolïgicos que se separan del mismo por una membrana semipermeable (membrana celular) .

Las lïgrimas hipertïnicas drenan el exceso de agua del tejido corneal reduciendo el estado de edema. Despuïs, el 45 agua que sale de la cïrnea debido al gradiente osmïtico se drena a travïs de los conductos lacrimales.

El efecto mïximo se obtiene cuando se administran preparaciones hiperosmïticas a intervalos regulares y cercanos entre sï. Por lo tanto, la reducciïn del edema de cïrnea puede aliviar las molestias oculares y la irritaciïn causada por el propio edema.

Sin embargo, el uso de este tipo de preparaciones tïpicas hiperosmïticas presenta algunos inconvenientes importantes, que consisten esencialmente en la corta duraciïn del efecto anti-edema y tambiïn por algunas molestias marcadas (ardor, irritaciïn temporal, enrojecimiento, visiïn borrosa) en la instilaciïn. Por otra parte, la actividad de estas preparaciones... [Seguir leyendo]

1. Composiciïn oftïlmica para su uso en el tratamiento de edema de cïrnea que comprende ïcido lactobiïnico, o su sal sïdica o su sal potïsica que varïa del 5 al 20% en peso, preferiblemente del 6 al 16% en peso, 5 hidroximetilglicinato sïdico y un sistema de tampïn adaptado para mantener el valor del pH entre 6, 9 y 7, 2.

2. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que comprende adicionalmente manitol, y/o cloruro sïdico, y/o trehalosa.

3. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que el sistema de tampïn estï constituido por sales de fosfato sïdico.

4. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con cualquier reivindicaciïn anterior, que comprende adicionalmente uno o mïs agentes terapïuticos seleccionado entre el grupo que comprende factores de crecimiento, 15 agentes antiinflamatorios, vitaminas, ïcido hialurïnico, fibronectina, colïgeno y aminoïcidos.

5. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con cualquier reivindicaciïn anterior, que comprende adicionalmente vehïculos y excipientes farmacïuticos aceptables.

6. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizada porque se prepara en cualquier forma farmacïutica adecuada para administraciïn corneal, tales como gotas oculares, colirio, gel, pomada, preferiblemente en forma de gotas oculares.

7. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

ïcido lactobiïnico 16% p/p

Hidrïxido sïdico al 10% hasta la solubilizaciïn completa del ïcido Fosfato sïdico dibïsico 0, 6% p/p

Fosfato sïdico monobïsico 0, 05% p/p

Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.

8. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Cloruro sïdico 2% p/p

ïcido lactobiïnico 13% p/p Hidrïxido sïdico al 10% hasta la solubilizaciïn Fosfato sïdico dibïsico 0, 6% p/p Fosfato sïdico monobïsico 0, 05% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm

Agua destilada hasta 100 g.

9. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Manitol 6% p/p ïcido lactobiïnico 6% p/p Hidrïxido sïdico al 5% hasta la solubilizaciïn completa del ïcido Fosfato sïdico dibïsico 0, 6% p/p Fosfato sïdico monobïsico 0, 05% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.

10. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Cloruro sïdico 2% p/p Manitol 6% p/p ïcido lactobiïnico 6% p/p

Hidrïxido sïdico al 5% hasta la solubilizaciïn completa del ïcido Fosfato sïdico dibïsico 0, 6% p/p Fosfato sïdico monobïsico 0, 05% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.

11. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

ïcido lactobiïnico 16% p/p Hidrïxido sïdico al 10% hasta la solubilizaciïn completa del ïcido Fosfato sïdico dibïsico 0, 6% p/p Fosfato sïdico monobïsico 0, 05% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1, 670% p/p

2. Hidroxietilcelulosa 0, 450% p/p Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 020% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p

Agua destilada hasta 100 g. 5

12. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Cloruro sïdico 2% p/p ïcido lactobiïnico 13% p/p Hidrïxido sïdico al 10% hasta la solubilizaciïn completa del ïcido Fosfato sïdico dibïsico 0, 6% p/p Fosfato sïdico monobïsico 0, 05% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1, 670% p/p

2. Hidroxietilcelulosa 0, 450% p/p Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 020% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p

Agua destilada hasta 100 g.

13. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Manitol 6% p/p ïcido lactobiïnico 6% p/p Hidrïxido sïdico al 5% hasta la solubilizaciïn completa del ïcido Fosfato sïdico dibïsico 0, 6% p/p Fosfato sïdico monobïsico 0, 05% p/p Polivinilpirrolidona K12 1, 670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0, 450% p/p Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 020% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.

14. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Cloruro sïdico 2% p/p Manitol 6% p/p ïcido lactobiïnico 6% p/p Hidrïxido sïdico al 5% hasta la solubilizaciïn completa del ïcido Fosfato sïdico dibïsico 0, 6% p/p Fosfato sïdico monobïsico 0, 05% p/p Polivinilpirrolidona K12 1, 670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0, 450% p/p Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 020% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.

15. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Cloruro sïdico 1, 5% p/p Trehalosa 5, 89% p/p Sal sïdica del ïcido lactobiïnico 13, 79% p/p Fosfato sïdico dibïsico hidratado 0, 95% p/p Fosfato sïdico monobïsico hidratado 0, 225% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1, 670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0, 450% p/p Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 02% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p Agua destilada Hasta 100 g.

16. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Cloruro sïdico 1, 0% p/p Trehalosa 11, 79% p/p Sal sïdica del ïcido lactobiïnico 13, 79% p/p Fosfato sïdico dibïsico hidratado 0, 95% p/p Fosfato sïdico monobïsico hidratado 0, 225% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1, 670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0, 450% p/p Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 02% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p Agua destilada Hasta 100 g.

17. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Cloruro sïdico 0, 5% p/p Trehalosa 17, 68% p/p Sal sïdica del ïcido lactobiïnico 13, 79% p/p Fosfato sïdico dibïsico hidratado 0, 95% p/p Fosfato sïdico monobïsico hidratado 0, 225% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1, 670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0, 450% p/p Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 02% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p

Agua destilada Hasta 100 g

18. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Trehalosa 23, 6% p/p Sal sïdica del ïcido lactobiïnico 13, 79% p/p Fosfato sïdico dibïsico hidratado 0, 95% p/p Fosfato sïdico monobïsico hidratado 0, 225% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1, 670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0, 450% p/p Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 02% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p Agua destilada Hasta 100 g

19. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con las reivindicaciones 8-18, que comprende adicionalmente fosfolïpidos hidrogenados.

20. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Fosfolïpidos 1, 0% p/p Cloruro sïdico 1, 5% p/p Trehalosa 5, 89% p/p Sal sïdica del ïcido lactobiïnico 13, 79% p/p Fosfato sïdico dibïsico hidratado 0, 95% p/p Fosfato sïdico monobïsico hidratado 0, 225% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 02% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p Agua destilada Hasta 100 g

21. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Fosfolïpidos 1, 0% p/p Cloruro sïdico 1, 0% p/p Trehalosa 11, 79% p/p Sal sïdica del ïcido lactobiïnico 13, 79% p/p Fosfato sïdico dibïsico hidratado 0, 95% p/p Fosfato sïdico monobïsico hidratado 0, 225% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 02% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p Agua destilada Hasta 100 g

22. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn: 15 Fosfolïpidos 1, 0% p/p Cloruro sïdico 0, 5% p/p Trehalosa 17, 68% p/p Sal sïdica del ïcido lactobiïnico 13, 79% p/p Fosfato sïdico dibïsico hidratado 0, 95% p/p Fosfato sïdico monobïsico hidratado 0, 225% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 02% p/p

Polioxietileno 200 0, 5% p/p Agua destilada Hasta 100 g.

23. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente formulaciïn:

Fosfolïpidos 1, 0% p/p Trehalosa 23, 6% p/p Sal sïdica del ïcido lactobiïnico 13, 79% p/p Fosfato sïdico dibïsico hidratado 0, 95% p/p Fosfato sïdico monobïsico hidratado 0, 225% p/p Hidroximetilglicinato sïdico 40 ppm Copolïmero no iïnico de ïxido de etileno y propileno 0, 02% p/p Polioxietileno 200 0, 5% p/p Agua destilada Hasta 100 g.

24. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con cualquier reivindicaciïn anterior para su uso en el tratamiento 5 de edema de cïrnea en asociaciïn con fenïmenos de inflamaciïn.

25. Composiciïn oftïlmica de acuerdo con cualquier reivindicaciïn anterior para su uso en el tratamiento de edema de cïrnea en condiciones que requieren una acciïn de cicatrizaciïn.