Dispositivo para la administración corneal de rivoflavina mediante iontoforesis para el tratamiento de queratocono.

Un dispositivo de iontoforesis ocular para administrar a la córnea cualquier solución de fármaco ionizado,

tal como una solución de riboflavina, que comprende, en combinación:

- un depósito (8) adaptado para contener una solución de riboflavina que es adecuado para situarse simplemente sobre el ojo;

- un electrodo activo (2) dispuesto en o sobre el depósito (8);

- un electrodo pasivo, adecuado para situarse sobre la piel del sujeto, en cualquier parte del cuerpo, preferiblemente muy inmediato al ojo, tal como en la frente, las mejillas o el cuello;

- medios (10) para irradiar la superficie de la córnea con la luz adecuada, tal como luz UV, para obtener el entrelazamiento corneal después de la administración del fármaco o de la riboflavina;

caracterizado por que dicho depósito (8) y dicho electrodo activo (2) son transparentes a la luz UV y/o a la luz visible y/o a la luz IR.

Dispositivo para la administración corneal de rivoflavina mediante iontoforesis para el tratamiento de queratocono.

La presente invención se refiere a un nuevo dispositivo para iontoforesis para administrar composiciones oftálmicas (en particular, colirios) que contienen preferiblemente riboflavina, diseñado para impregnar el estroma corneal sin tener que proceder, a fin de obtener dicha impregnación, a la retirada del epitelio corneal (desepitelización) en la práctica del tratamiento de queratocono u otros trastornos ectásicos de la cornea, por medio del entrelazamiento corneal de la composición oftálmica adecuada.

El queratocono es una enfermedad degenerativa del ojo, en la que los cambios estructurales dentro de la córnea la afinan y cambian a una forma más cónica que su curva gradual normal. El queratocono es una enfermedad genética que consiste de una distrofia progresiva no inflamatoria que afecta aproximadamente a 50 personas de cada

100.000 cada año; por lo general, gente joven de entre 10 y 20 años de edad. Como la frecuencia de la enfermedad

es mayor entre las mujeres, la etiología del queratocono parece estar correlacionada con disfunciones de las glándulas endocrinas (hipófisis y tiroides) . Puede afectar a ambos ojos en aproximadamente el 85 % de los casos, y tiene una evolución que puede variar de un sujeto a otro.

Tras la aparición de esta enfermedad, aparece una curvatura irregular que modifica el poder refractario de la córnea, lo que produce distorsiones de las imágenes y una visión cercana y distante confusa. El paciente se queja, en todo caso, de una reducción en la visión, sobre todo, de la visión distante. La visión continúa empeorando irreversiblemente, con la necesidad consecuente de frecuentes cambios de gafas y, por esa razón, se puede confundir en primer lugar con una miopía asociada a astigmatismo.

Teniendo en cuenta la debilidad estructural congénita del estroma corneal debido a dicha enfermedad, después de algunos años la córnea tiende progresivamente a desgastarse y afinarse hacia el ápice. Después, se produce una curvatura irregular de la córnea, que pierde su forma esférica y asume la forma característica de cono (queratocono) .

Mediante el uso de un biomicroscopio se puede apreciar una reducción considerable en el espesor de la córnea en la parte superior del queratocono. Con el tiempo, la parte superior del queratocono se vuelve opaca, a causa de una alteración en el nutrimento de esa parte de la córnea que, en las formas más agudas, puede presentar una curvatura de córnea de más de 62D, y llegar a un espesor corneal de hasta 446 µm (el espesor corneal central normal es de 500 a 700 µm) .

Si se descuida la enfermedad, la parte superior se puede ulcerar con la perforación consecuente de la córnea; aparece dolor, lagrimeo y espasmo de los párpados. Estos cambios de la córnea debidos al queratocono producen una alteración en la disposición de la proteína corneal, lo que provoca microcicatrices que distorsionan adicionalmente las imágenes y, en algunos casos, impiden el paso de la luz, lo que da lugar a una sensación cegadora problemática, sobre todo en las horas del día en las que el sol está bajo en el horizonte (amanecer y atardecer) .

Como ya se ha mencionado, a fin de corregir la visión, se hace necesario cambiar frecuentemente de gafas. Sólo después de haberse demostrado insatisfactorio el uso de gafas, pueden aplicarse, en las formas más moderadas, lentes de contacto rígidas.

El problema real surge cuando la córnea afectada por el queratocono sufre un afinamiento considerable, o si se produce cicatrización después de laceraciones de la superficie de la córnea, lo que hace necesario incluso un trasplante quirúrgico de la córnea (queratoplastia) .

En 2002 se introdujo en Italia la llamada queratoplastia laminar para el tratamiento del queratocono, mediante la cual, en la práctica, se reemplaza no toda la córnea, sino únicamente el espesor exterior, es decir, la parte afectada por la enfermedad.

Sin embargo, ya en 1997, en Alemania, en la clínica oftálmica de la Carl Gustav Carus University de Dresden, se 55 desarrolló una técnica nueva, más segura y menos invasora, denominada "entrelazamiento corneal" (CXL) , que usa, en particular, riboflavina, activada mediante un láser UV; en 2005 esta técnica se probó también en Italia y, en la actualidad, se usa ampliamente de manera satisfactoria en diversas clínicas oftálmicas italianas.

El entrelazamiento corneal es un método mínimamente invasivo, que usa riboflavina activada mediante un láser UV

(365-370 nm) ; el método es indoloro y se realiza en un hospital de día. El entrelazamiento permite el refuerzo de la estructura de la córnea afectada por el queratocono por medio del entretejido y el aumento de los enlaces (entrelazamiento) entre las fibras del colágeno de la córnea. Los estudios clínicos han demostrado que el CXL es capaz de reducir el astigmatismo asociado al queratocono, así como ralentizar o detener la evolución de la patología, evitando así la necesidad de trasplantes de la córnea. Además, otros trastornos, caracterizados por ectasia corneal, se benefician del tratamiento usando el método de entrelazamiento.

El entrelazamiento corneal se realiza normalmente aplicando una anestesia corneal local para realizar la abrasión del epitelio corneal (desepitelización) que tiene un diámetro de 8 a 9 mm. Esto va seguido de una instilación frecuente de una solución oftálmica a base de riboflavina al 0, 1 % durante 15 minutos seguida de la irradiación con el emisor ultravioleta (UV-A) durante 30 minutos con instilación de una solución de riboflavina durante toda la operación de irradiación.

La riboflavina (peso molecular 376, escasamente soluble en agua) , más preferiblemente riboflavina fosfato sódico (peso molecular 456, con carga negativa) , que se usa comúnmente en el entrelazamiento corneal, es una molécula hidrófila fotosensibilizadora y fotopolimerizadora, con una escasa capacidad de difusión a través del epitelio y, por lo tanto, que llega al estroma corneal.

Por lo tanto, es necesario facilitar la absorción de la misma y completar la impregnación del estroma corneal antes de iniciar la irradiación con UV-A, retirando el epitelio corneal (desepitelización) . Este procedimiento puede crear, aunque raramente, complicaciones a nivel de la cornea, dolor, además de ser un método que hace más difícil la tarea del oftalmólogo.

Por consiguiente, será deseable mejorar la absorción de la riboflavina, sin tener que retirar el epitelio de la córnea, obteniendo, por lo tanto, un entrelazamiento corneal no invasor con eliminación o reducción de la anestesia y con la consecuente cicatrización rápida, sin dolor ni complicaciones posibles.

Se sabe que la iontoforesis es un método no invasivo que permite la penetración de una alta concentración de moléculas ionizadas, tales como fármacos, en el tejido vivo, impulsadas por una corriente eléctrica, de hecho, la aplicación de una corriente a una sustancia ionizable aumenta su movilidad a través de una superficie biológica. Tres fuerzas principales rigen el flujo provocado por la corriente. La fuerza primaria es la repulsión electroquímica, que impulsa las especies de la misma carga a través de los tejidos. Cuando pasa una corriente eléctrica a través de una solución acuosa que contiene electrolitos y un material cargado (por ejemplo, el principio farmacéutico activo) , se producen varios eventos:

(1) El electrodo genera iones,

(2) los iones recién generados se aproximan/colisionan con partículas cargadas similares (típicamente, el fármaco que se está administrando) , y

(3) la electrorrepulsión entre los iones recién generados fuerza las partículas con carga disueltas/suspendidas, hacia y/o a través de la superficie adyacente (tejido) al electrodo.

La aplicación continua de corriente eléctrica impulsa los principios farmacéuticos activos significativamente más hacia los tejidos que lo que se logra con la simple administración tópica. El grado de iontoforesis es proporcional a la corriente aplicada y al tiempo de tratamiento.

La iontoforesis se produce en las preparaciones de base acuosa, donde los iones pueden generarse fácilmente por electrodos. Se pueden usar dos tipos de electrodos para producir iones: (1) electrodos inertes y (2) electrodos activos.

Cada tipo de electrodo requiere medios acuosos que contienen electrolitos. La iontoforesis con un electrodo inerte se rige por el grado de hidrólisis acuosa que puede producir una corriente aplicada. La reacción de electrólisis produce iones hidróxido OH - (catódico) o hidronio... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo de iontoforesis ocular para administrar a la córnea cualquier solución de fármaco ionizado, tal como una solución de riboflavina, que comprende, en combinación:

- un depósito (8) adaptado para contener una solución de riboflavina que es adecuado para situarse simplemente sobre el ojo; -un electrodo activo (2) dispuesto en o sobre el depósito (8) ; -un electrodo pasivo, adecuado para situarse sobre la piel del sujeto, en cualquier parte del cuerpo, preferiblemente muy inmediato al ojo, tal como en la frente, las mejillas o el cuello; -medios (10) para irradiar la superficie de la córnea con la luz adecuada, tal como luz UV, para obtener el entrelazamiento corneal después de la administración del fármaco o de la riboflavina;

caracterizado por que dicho depósito (8) y dicho electrodo activo (2) son transparentes a la luz UV y/o a la luz 15 visible y/o a la luz IR.

2. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que comprende medios para proporcionar una corriente catódica que tenga una intensidad de 2 mA, preferiblemente 1 mA.

3. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que comprende medios para proporcionar una corriente catódica durante 0, 5 a 5 minutos, preferiblemente de 1 a 3 minutos.

4. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el depósito (8) que contiene la solución de riboflavina se extiende a lo largo de una superficie que cubre una porción de la superficie del globo 25 ocular y dotada de un elemento de enjuague para eliminar el exceso de solución de riboflavina.

5. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicho electrodo activo (2) tiene una estructura hecha de un material transparente a la luz UV asociada al depósito (8) a fin de suministrar un campo eléctrico dirigido a través de la solución de riboflavina y hacia una superficie del ojo donde la solución de riboflavina se administra por vía transcorneal a través de la superficie del ojo mediante iontoforesis, siendo adecuado el material transparente para permitir la irradiación de la solución de riboflavina.

6. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la estructura de electrodo (2) tiene una estructura discontinua hecha de un material eléctricamente conductor, tal como acero inoxidable, materiales ferrosos, materiales no ferrosos, tales como aluminio, cobre, tungsteno, plata, oro, carbón, polímeros conductores naturalmente conductores o cargados con partículas conductoras.

7. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado por que dicho electrodo activo (2)

está hecho de una malla o de una placa perforada o de cualquier estructura semicontinua con aberturas 40 suficientemente grandes para permitir que se transmita la luz UV.

8. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que dicho electrodo activo (2) está constituido por una parte plástica transparente continua que, en el lado del depósito (8) está dotada de una malla chapada o con líneas delgadas chapadas de materiales conductores.

9. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho electrodo activo (2) está conectado a un generador de corriente continua adaptado para administrar una corriente continua de 0, 5 a 2 mA, a una tensión adaptada a la impedancia del cuerpo y de la solución de riboflavina; estando dicho generador, a su vez, conectado a dicho electrodo de retorno pasivo situado en cualquier parte del cuerpo para 50 cerrar el circuito eléctrico.

10. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que se coloca a una distancia de 1 a 6 mm de la córnea central o, preferiblemente, a una distancia de 4 a 5 mm.

11. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la estructura de electrodo es una malla o una superficie que comprende un número suficiente de orificios, a fin de que sea semitransparente a la UV a la longitud de onda apropiada de 365 nm.

12. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la estructura de electrodo tiene 9

una forma de anillo, que tiene en su centro una lente transparente divergente (10) que permite una superficie de iluminación con un diámetro de 8 mm a una distancia de 10 nm.

13. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la estructura de electrodo es un disco, rodeado por una lente anular divergente (10) que permite una superficie de iluminación de 8 mm de diámetro a una distancia de 10 mm; estando la lente (10) situada alrededor del electrodo, la superficie del electrodo no se obstaculiza.

14. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la estructura de electrodo es un disco con diámetro de 10 mm, rodeado por una lente anular divergente (10) que permite una superficie de iluminación con diámetro de 8 mm a una distancia de 10 mm, teniendo el dispositivo las paredes situadas con un ángulo de alfa.

15. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que tiene forma circular con un diámetro interno de 8 a 12 mm, preferiblemente 10 mm, hecho de materiales no conductores eléctricamente, tales como plástico.

16. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que su lado proximal está adaptado para situarse en contacto con la córnea o el limbo en la periferia de la córnea; estando dicho lado proximal hecho de un material diferente, tal como un material elastomérico, para alojar pequeños cambios en la geometría del ojo, a fin de que pueda ajustarse perfectamente sobre la superficie del ojo, evitando fugas de fluido.

17. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el depósito (8) tiene forma anular y en la periferia del dispositivo se proporciona una segunda pared circular que tiene un extremo abierto en el lado del ojo y un extremo cerrado en el lado del electrodo, a fin de formar una cámara anular externa (3) para el depósito (8) ; estando proporcionados adicionalmente unos medios (4, 5, 6) para formar un vacío en la cámara anular externa para mantener el dispositivo en su lugar sobre el ojo durante la aplicación.

18. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado por que la superficie distal de dicha cámara anular (3) corresponde al área pars plana del ojo, con un diámetro interno de 12 mm y un diámetro externo de 18 mm, preferiblemente 16 mm o, más preferible, 14 mm.

19. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 12 o 13 o 14, caracterizado por que se usa un material plástico transparente, tal como polimetacrilato, policarbonato, cicloolefina, polimetilpenteno, poliestireno, para conformar una lente divergente o convergente (10) que permita una iluminación de la córnea central, con un diámetro de 8 a 10 mm.

20. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el dispositivo tiene una estructura con paredes que, junto con el electrodo activo (2) , forman un depósito (8) con un extremo abierto que está 40 en contacto con el ojo y un extremo cerrado en el que se sitúa el electrodo (2) .

21. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que está dotado de unos medios (4, 5, 6) para purgar el depósito (8) de su contenido.

22. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por que el ángulo alfa es entre 60º y 20º, preferiblemente entre 30º y 20º para evitar la refracción excesiva de la luz incidente.

23. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la distancia del propio electrodo y la superficie del ojo puede modificarse controlando el valor del pH en el ojo, ya que durante la iontoforesis el pH 50 aumenta sólo en las inmediaciones del electrodo y, por lo tanto, lejos de la superficie del ojo.

24. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que al menos una de la pared interna (1) y/o la pared de la cámara anular (3) están fabricadas con un material no transparente a la longitud de onda de tratamiento dada, para evitar la irradiación de la periferia de la córnea o la estructura del limbo.