Composición de reticulación mejorada administrada por iontoforesis, útil para el tratamiento de queratocono.

Una composición oftálmica, útil para el tratamiento de queratocono,

que se administrará mediante iontoforesis corneal, en la que el agente de reticulación es riboflavina, caracterizada por que el pH está entre 6,9 y 7,2, y el valor de la osmolaridad está entre 90 y 100 mOsm/l, y la siguiente formulación:

Fosfato sódico de riboflavina 0,147 g

EDTA sódico 0,1 g

Tris-(hidroximetil)aminometano 0,05 g

NaH2PO4.2H2O 0,385 g

Na2HPO4.2H2O 0,217 g

Agua destilada hasta 100 g.

Composición de reticulación mejorada administrada por iontoforesis, útil para el tratamiento de queratocono.

La presente invención se refiere al campo médico farmacéutico y, más específicamente, al campo de las preparaciones para uso tópico oftálmico que se van a administrar por medio de iontoforesis, para realizar la reticulación (CXL) del colágeno de la córnea, útil en el tratamiento de queratocono, en particular, una formulación mejorada de una composición oftálmica que contiene riboflavina.

La reticulación del colágeno, inducida por riboflavina y UV-A, es una práctica ampliamente usada en oftalmología; consiste en la fotopolimerización de las fibrillas estromales de colágeno, con el propósito de aumentar su rigidez y su resistencia a la queratoectasia progresiva del queratocono a través de la acción combinada de un fotosensibilizador y una sustancia absorbente de luz, precisamente la riboflavina, mediante irradiación con luz ultravioleta de un iluminador del tipo UV-A.

El fin de la presente invención es proporcionar una solución oftálmica de riboflavina, como agente de reticulación mejorado, que se va a administrar por medio de iontoforesis en la práctica del tratamiento de queratocono, u otras enfermedades ectáticas de la córnea que tienen características mejoradas de permeación y penetración en el estroma corneal, reduciendo considerablemente el tiempo requerido para el tratamiento y mejorando los resultados funcionales y terapéuticos.

De manera similar al cerebro, el ojo está protegido por barreras biológicas (la barrera sangre-ojo, la barrera sangrehumor vítreo) que dificultan la administración de medicamentos en una concentración suficiente, especialmente en los segmentos posteriores del ojo. A través de la vía sistémica (mediante administración oral o intravenosa)

únicamente se puede suministrar a los tejidos interiores del ojo una pequeña fracción de la cantidad inicial del fármaco, de modo que esto es insuficiente.

Dado que la aplicación tópica de gotas para los ojos falla en el tratamiento del segmento posterior del ojo, la penetración es muy limitada (normalmente menos del 5 por ciento) , se han desarrollado técnicas para la 30 administración local de medicamentos para el ojo, y son objeto de estudios continuos e intensos para mejorar su eficiencia. La inyección directa alrededor del globo ocular (peribulbar, retrobulbar) o dentro del globo ocular (intraocular) , es muy traumática. La terapia fotodinámica, que consiste en la inyección del medicamento y su activación sistémica in situ usando un láser a longitudes de onda específicas, aprovecha la transparencia de la córnea, pero tiene la desventaja de que el paciente debe permanecer en la oscuridad, el medicamento debe 35 modificarse por la adición de un agente fotosensibilizador que impide que el principio activo actúe antes de ser activado por la luz, también requiere el uso de instrumentación especial y costosa, a fin de ponerlo en práctica. También se han desarrollado numerosos dispositivos diseñados para llevar medicamentos, de una manera continua o programada, mediante el uso de depósitos de medicamento situados en la superficie del ojo; por lo tanto, dichos dispositivos no son invasivos, o en la forma de lentes o de aros en el saco conjuntival. Sin embargo, el paso de la 40 sustancia al segmento posterior del ojo es limitado; por consiguiente, el uso de esos dispositivos está limitado al tratamiento de patologías del segmento ocular anterior, por ejemplo, para el tratamiento de la conjuntivitis. Los implantes intraoculares para la liberación programada de medicamentos, colocados quirúrgicamente en el humor vítreo, tienen el riesgo grave de dañar la retina por contacto, puesto que se requieren incisiones de un tamaño relativamente grande (5 mm) para colocar el implante. Otro inconveniente significativo se refiere a la posible 45 necesidad de reemplazar el implante, o de intervenir para interrumpir o modificar el tratamiento en función de cómo responde la enfermedad al tratamiento.

Con el fin de mejorar la absorción de la riboflavina por la córnea, usada comúnmente como fotosensibilizador y agente de curación en el proceso de reticulación de la córnea, sin tener que recurrir a la eliminación del epitelio 50 corneal, y para obtener de tal manera una reticulación corneal no invasiva, eliminando o reduciendo la anestesia y dando como resultado una cicatrización más rápida, la solicitud de patente WO 2010/023705 ha sugerido el uso de potenciadores de la absorción, incluyendo EDTA asociado a trometamina y/o sales de EDTA asociadas a trometamina, para formar una composición oftálmica administrada en forma de gotas para los ojos, que se va a instilar sobre la superficie de la córnea.

Otra posible solución es usar iontoforesis ocular.

Esta es otra técnica para administrar principio activos con acción terapéutica que permite reducir la mayor parte de las desventajas de otras técnicas para administración ocular. De hecho, posibilita, de manera no invasiva, alcanzar

concentraciones y tiempos de residencia en el ojo y, por lo tanto, eficiencias de transferencia iguales a, o mayores que, las obtenidas con otras técnicas del estado de la técnica.

El principio que sustenta la iontoforesis implica la aplicación de un campo eléctrico a una composición de electrolito que contiene al menos un medicamento, a fin de transportar el medicamento o los medicamentos en el cuerpo a través de las membranas biológicas. La técnica se ha usado clínicamente desde hace mucho en dermatología, en el tratamiento de trastornos osteoarticulares, pero más recientemente ha demostrado ser particularmente adecuada para transferir principio activos y fármacos a los ojos.

Sin embargo, debido a que el ojo es extremadamente diferente de la mayoría de los órganos de las demás partes del cuerpo, la iontoforesis ocular debe presentar especificidades técnicas diferentes de las de otros tipos de iontoforesis (intensidad y densidad de corriente, duración y control del campo eléctrico aplicado, aspectos físicos de las sustancias químicas que se van a administrar, fenómenos electroquímicos que se producen en la solución durante la administración) .

En particular, la solicitud de patente internacional WO 2011/130356 reivindica un método para activar la reticulación en al menos un componente del ojo, que comprende el trasporte del agente de reticulación cargado eléctricamente al componente ocular, empujándolo profundamente usando el proceso iontoforético y la activación del agente de reticulación que trasporta un elemento de iniciación al elemento del globo ocular; donde el elemento del globo ocular es la córnea, el limbo, la esclerótica y la retina. De acuerdo con las enseñanzas de dicha solicitud de patente, el agente de reticulación, tal como la riboflavina, puede combinarse en diversas concentraciones, con otros agentes, tales como EDTA, cloruro de benzalconio, o un alcohol, para promover la transferencia adicional a través de la superficie de la córnea. Sin embargo, la descripción no define las cantidades ni las concentraciones de los diversos componentes del agente de reticulación.

Existe un debate actual, en el campo oftálmico, acerca de la mejor manera de transferir la riboflavina a la córnea para realizar la reticulación del colágeno corneal; los resultados de los estudios clínicos indican que la aplicación iontoforética de la riboflavina debe disminuir el tiempo de procesamiento y eliminar el recurso de la eliminación del epitelio corneal antes del tratamiento. La publicación en Internet del documento de George Waring: "Old technique, new deliver y ", Ophthalmology Times Conference Brief, 22 de octubre de 2011, URL: http://ophthalmologytimes.modernmedicine.com/ophthalmologytimes/ModernMedicine+Now/Old-technique-newdeliver y /ArticleStandard/Article/detail/745363, desvela que el tratamiento iontoforético que acelera la transferencia de la riboflavina elimina la necesidad de eliminar el epitelio corneal.

Los solicitantes de la presente solicitud de patente ya han descrito en la solicitud de patente WO 2012/095877, presentada el 12.01.2011, el uso de la iontoforesis para administrar composiciones oftálmicas, preferiblemente que contienen riboflavina u otros agentes promotores de reticulación, diseñados para permear el estroma corneal en la práctica de la reticulación en la córnea del colágeno, en el tratamiento de queratocono y otras afecciones ectáticas del ojo. Debido al aumento de la eficiencia de transferencia promovida por la corriente eléctrica, el tiempo de administración se reduce significativamente y el procedimiento es mucho más cómodo para el paciente.

Las composiciones oftálmicas... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica, útil para el tratamiento de queratocono, que se administrará mediante iontoforesis corneal, en la que el agente de reticulación es riboflavina, caracterizada por que el pH está entre 6, 9 y 5 7, 2, y el valor de la osmolaridad está entre 90 y 100 mOsm/l, y la siguiente formulación:

Fosfato sódico de riboflavina 0, 147 g EDTA sódico 0, 1 g Tris- (hidroximetil) aminometano 0, 05 g NaH2PO4.2H2O 0, 385 g Na2HPO4.2H2O 0, 217 g Agua destilada hasta 100 g

2. Una composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el pH es 7, 0 y la osmolaridad es 96 mOsm/l. 10

3. Una composición oftálmica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en la que el valor de pH igual a 7, 0 se obtiene a través de un sistema de tamponación que comprende fosfato sódico dihidrato monobásico y/o fosfato sódico dihidrato dibásico, en cantidades apropiadas.

4. Composiciones oftálmicas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por que se preparan en la forma técnica de colirio, gotas para los ojos, geles, y en todas las formas farmacéuticas que permitan una aplicación en la córnea seguida de iontoforesis corneal.