Un nuevo régimen de dosificación para compuestos moduladores del canal iónico para el tratamiento de la fibrilación auricular aguda en un ser humano.

Composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador del canal iónico en un vehículo farmacéuticamente aceptable,

en la que el compuesto modulador del canal iónico es un compuesto de fórmula (I):

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6; para uso en el tratamiento de la fibrilación auricular aguda;

en la que el compuesto de fórmula (I) se administra de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un primer periodo de tiempo una primera cantidad de dosis de entre aproximadamente 3,0 mg/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) al ser humano;

b) determinar después de un segundo periodo de tiempo si la fibrilación auricular aguda ha terminado en el ser humano;

c) si la fibrilación auricular aguda no ha terminado en el ser humano después del segundo periodo de tiempo, administrar por vía intravenosa durante un tercer periodo de tiempo una segunda cantidad de dosis de entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 2,0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) al ser humano; y

d) repetir opcionalmente la etapa b) y c) hasta que la fibrilación auricular aguda haya terminado

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DESCRIPCIÓN

Un nuevo régimen de dosificación para compuestos moduladores del canal iónico para el tratamiento de la fibrilación auricular aguda en un ser humano Campo de la invención La presente invención se refiere a regimenes de dosificación para ciertos compuestos moduladores del canal iónico y procedimientos de producción en el plasma de un ser humano de una determinada concentración de un compuesto modulador del canal iónico durante un periodo de tiempo. La invención también se dirige a procedimientos de tratamiento o prevención de la arritmia en un ser humano, particularmente el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular, aleteo auricular, Torsades de Pointes, síndrome de QT largo adquirido, arritmia ventricular multifocal y arritmia supraventricular.

Antecedentes Las arritmias cardiacas se producen a menudo como complicaciones de enfermedades cardiacas, tales como infartos de miocardio y fallo cardiaco. En casos graves, las arritmias pueden causar la muerte súbita. El tratamiento de las arritmias es complejo y los aspectos de cuidado, especialmente la decisión de controlar la tasa ventricular frente a convertir la arritmia, siguen siendo controvertidos.

Se usan comúnmente antiarrítmicos de clase III (bloqueadores IKr) para tratar la arritmia; sin embargo, estos fármacos también han demostrado ser proarrítmicos y causar un mayor alargamiento de los potenciales de acción de las fibras Purkinje con respecto a aquellos en el músculo ventricular, presumiblemente debido a una mayor contribución de IKr en la repolarización de fibras Purkinje. Por ejemplo, la dofetilida (10 nM) ha demostrado aumentar la APD90 (la duración del potencial de acción en una repolarización del 90%) de fibras Purkinje de conejo en un 83%, (longitudes de ciclo básico, o BCL=1000 ms) . De forma análoga, la quinidina (10 ï?­M) aumentó la APD90 en un 93% en el conejo. Además de la dispersión inducida por fármaco de la repolarización, se cree que las postdespolarizaciones tempranas inducidas por fármaco (EAD) son una causa importante de las Torsades de Pointes (TdP) tanto clínicamente como en modelos animales.

Los agentes de clase III han demostrado ser proarrítmicos debido al bloqueo al canal de potasio hERG (corriente IKr en ventrículo humano) . Los canales hERG se refieren al producto de la expresión del gen relacionado con éter a-gogo humano, normalmente considerado que es un canal iónico que conduce potasio. Se ha demostrado que la terapia de combinación con quinidina (agente de clase III) y mexiletina (agente de clase I y bloqueador del canal de calcio) es más eficaz en la prevención de la taquicardia ventricular (VT) y la fibrilación ventricular (VF) en modelos animales y en humanos. En corazones aislados estos efectos han demostrado ser debido al bloqueo del canal de sodio. Se cree que la generación de EAD es la causa principal de TdP en humanos. Además, las EAD han demostrado contribuir en la reinducción de la fibrilación ventricular (FA) tras la terminación en la aurícula derecha canina prefundida por la coronaria aislada. Los bloqueadores del canal de sodio han demostrado prevenir la TdP inducida por isoproterenol en un modelo canino y también abreviar la duración del potencial de acción en células M del miocardio ventricular.

Las altas densidades de canales de sodio activados por voltaje en tejidos excitables conducen a una despolarización de la membrana rápida cuando las células excitables alcanzan el umbral para la activación del canal de sodio. La función de los canales de sodio en la fase ascendente del potencial de acción (fase 0) se ha caracterizado bien y el bloqueo de los canales de sodio puede afectar a la refractariedad celular y regular el ritmo cardiaco. Los canales de sodio se inactivan rápidamente tras la apertura inicial durante la fase 0 y durante la repolarización. La recuperación de estos canales inactivados es importante en la determinación de la capacidad de una célula para generar otro potencial de acción. El periodo durante el cual la célula no puede generar otro potencial de acción se conoce como el periodo refractario eficaz (ERP) . El bloqueo de los canales de sodio puede alargar el periodo refractario de la célula y esta actividad se sabe que tiene consecuencias antiarrítmicas debido a la prolongación de la longitud de onda eficaz del tejido, reduciendo del tamaño de las ondículas reentrantes que el tejido puede soportar. El bloqueo de los canales de sodio también puede suprimir los latidos ectópicos que pueden tener una función en la génesis de la actividad fibrilatoria en el corazón. De hecho, el bloqueador del canal de sodio selectivo tetrodotoxina (TTX) ha demostrado prevenir la VF en corazones de conejo aislados. Una prueba reciente ha mostrado que la actividad del canal de sodio contribuye no sólo a la fase ascendente del potencial de acción, sino que también puede afectar a la meseta del potencial de acción (fase 2) y la repolarización (fase 3) . Se cree que esta actividad sostenida es resultado de 3 mecanismos separados. El primero de dichos mecanismos se ha descrito como ruptura del canal en el que el canal no puede inactivarse. Un segundo componente se conoce como corriente de ventana y se produce en potenciales en los que la activación en estado estable y las curvas de activación se solapan. El tercer mecanismo es un fenómeno no equilibrado en el que los canales de sodio se recuperan de la inactivación durante la fase de repolarización. La corriente de sodio de entrada sostenida contribuida por estos tres mecanismos puede modular la repolarización durante la Fase 2 y la Fase 3 del potencial de acción cuando el potencial de la membrana se regula en pequeñas cantidades tanto de corriente de entrada como de salida. La modulación de corrientes que contribuye a la Fase 0, 2 y 3 del potencial de acción puede tener funciones importantes en la regulación de la refractariedad, la duración del potencial de acción y la generación de EAD.

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Los compuestos moduladores del canal iónico descritos en el presente documento son selectivos auricularmente, y bloquean los canales del sodio en una frecuencia (o estimulación) de forma dependiente. Además, estos compuestos moduladores del canal iónico son capaces de bloquear el latido, los componentes tempranos y sostenidos de la corriente de canal de sodio para prevenir las EAD sin interferir sustancialmente con la actividad cardiaca.

Los compuestos moduladores del canal iónico de la invención se describen en la Solicitud de Patente Publicada PCT, WO 99/50225; Solicitud de Patente Publicada PCT, WO 2004/099137; Solicitud de Patente Publicada PCT, WO 2004/098525; y la Solicitud de Patente Publicada PCT, WO 2005/018635.

Sumario de la invención En el presente documento se describen procedimiento del uso de regimenes de dosificación para el tratamiento, prevención y/o terminación de arritmias en un sujeto. En particular, en el presente documento se describen procedimientos del uso de regimenes de dosificación para el tratamiento, prevención y/o terminación de la arritmia, incluyendo arritmia ventricular o auricular, particularmente fibrilación ventricular o aleteo auricular, usando ciertos compuestos moduladores del canal iónico. También se describe en el presente documento los elementos para producir en el plasma del sujeto un nivel de concentración de un compuesto modulador del canal iónico que utiliza los regimenes de dosificación descritos en el presente documento.

Por consiguiente, en un aspecto, esta invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de la fibrilación auricular aguda en un ser humano, en el que la composición comprende una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto modulador del canal iónico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto modulador del canal iónico es un compuesto de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6; y en la que el compuesto de fórmula (I) se administra de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un primer periodo de tiempo una primera cantidad de dosis de entre aproximadamente 3, 0 mg/kg y aproximadamente 5, 0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) al ser humano; b) determinar después de un segundo periodo de tiempo si la fibrilación... [Seguir leyendo]

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1. Composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador del canal iónico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto modulador del canal iónico es un compuesto de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6; para uso en el tratamiento de la fibrilación auricular aguda; en la que el compuesto de fórmula (I) se administra de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un primer periodo de tiempo una primera cantidad de dosis de entre aproximadamente 3, 0 mg/kg y aproximadamente 5, 0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) al ser humano; b) determinar después de un segundo periodo de tiempo si la fibrilación auricular aguda ha terminado en el ser humano; c) si la fibrilación auricular aguda no ha terminado en el ser humano después del segundo periodo de tiempo, administrar por vía intravenosa durante un tercer periodo de tiempo una segunda cantidad de dosis de entre aproximadamente 0, 5 mg/kg y aproximadamente 2, 0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) al ser humano; y d) repetir opcionalmente la etapa b) y c) hasta que la fibrilación auricular aguda haya terminado.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de dosificación del compuesto de fórmula (I) en la etapa a) es aproximadamente 3, 0 mg/kg y la cantidad de dosificación del compuesto en la etapa c) es aproximadamente 2, 0 mg/kg.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el primer periodo de tiempo es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 minutos, el segundo periodo de tiempo es entre 0 y aproximadamente 15 minutos, y el tercer periodo de tiempo es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 minutos.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el primer periodo de tiempo es aproximadamente 10 minutos, el segundo periodo de tiempo es 15 minutos y el tercer periodo de tiempo es aproximadamente 10 minutos.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la primera, segunda y cualquier cantidad de dosis posterior se administran todas por vía intravenosa.

6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) :

** (Ver fórmula) **

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6.

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7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib) :

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o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) .

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto modulador del canal iónico de fórmula (I) es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) :

** (Ver fórmula) **

en la que la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) se administra de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un primer periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos una primera cantidad de dosis de aproximadamente 3, 0 mg/kg de la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) al ser humano;

b) determinar después de un segundo periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos si la fibrilación auricular aguda ha terminado; y c) si la fibrilación auricular aguda no ha terminado en el ser humano después del segundo periodo de tiempo, administrar durante un tercer periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos una segunda cantidad de dosis de aproximadamente 2, 0 mg/kg de la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) al ser humano.

10. Composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador del canal iónico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto modulador del canal iónico es un compuesto de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6; para uso en el tratamiento de la fibrilación auricular aguda; en la que el compuesto de fórmula (I) se administra de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

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a) administrar por vía intravenosa durante un primer periodo de tiempo una primera cantidad de dosis de entre aproximadamente 3, 0 mg/kg y aproximadamente 5, 0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) al ser humano; b) administrar por vía intravenosa durante un segundo periodo de tiempo una segunda cantidad de dosis de entre aproximadamente 0, 5 mg/kg y aproximadamente 2, 0 mg/kg o entre aproximadamente 1, 0 mg/kg/h y aproximadamente 2, 0 mg/kg/h del compuesto de fórmula (I) al ser humano; y c) repetir opcionalmente la etapa b) hasta que la fibrilación auricular aguda haya terminado.

11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la cantidad de dosificación del compuesto de fórmula (I) en la etapa a) es aproximadamente 4, 0 mg/kg y la cantidad de dosificación del compuesto en la etapa b) es aproximadamente 0, 5 mg/kg o aproximadamente 1 mg/kg/h.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el primer periodo de tiempo es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 minutos y el segundo periodo de tiempo es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 minutos.

13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el primer periodo de tiempo es aproximadamente 10 minutos y el segundo periodo de tiempo es aproximadamente 35 minutos.

14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la primera, segunda y cualquier cantidad de dosis posterior se administran todas por vía intravenosa.

15. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en la que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) :

** (Ver fórmula) **

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6.

16. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en la que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib) :

** (Ver fórmula) **

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) .

18. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el compuesto modulador del canal 30 iónico de fórmula (I) es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) :

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en la que la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) se administra de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos una primera cantidad de dosis de aproximadamente 4, 0 mg/kg de la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) al ser humano; b) administrar por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de aproximadamente 35 minutos una segunda cantidad de dosis de aproximadamente 0, 5 mg/kg o aproximadamente 1 mg/kg/h de la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) al ser humano.

19. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en la que la cantidad de dosis total del compuesto modulador del canal iónico administrada al ser humano produce en el plasma sanguíneo del ser humano una concentración máxima superior a aproximadamente 0, 1 ï?­g/ml del compuesto modulador del canal iónico.

20. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en la que la concentración máxima es entre aproximadamente 0, 3 ï?­g/ml y aproximadamente 20 ï?­g/ml.

21. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en la que la concentración máxima es menor de aproximadamente 12 ï?­g/ml.

22. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en la que la concentración máxima es aproximadamente 4 ï?­g/ml.

23. Uso de un compuesto modulador del canal iónico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la fibrilación auricular aguda en un ser humano, en el que el compuesto modulador del canal iónico es un compuesto de fórmula (I) : imagen9

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6; y en el que el medicamento se formula para administrarse al ser humano de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un primer periodo de tiempo una primera cantidad de dosis de entre aproximadamente 3, 0 mg/kg y aproximadamente 5, 0 mg/kg del medicamento; b) determinar después de un segundo periodo de tiempo si la fibrilación auricular aguda ha terminado en el ser humano; c) si la fibrilación auricular aguda no ha terminado en el ser humano después del segundo periodo de tiempo, administrar por vía intravenosa durante un tercer periodo de tiempo una segunda cantidad de dosis de entre aproximadamente 0, 5 mg/kg y aproximadamente 2, 0 mg/kg del medicamento; y d) repetir opcionalmente la etapa b) y c) hasta que la fibrilación auricular aguda haya terminado.

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24. El uso de la reivindicación 23, en el que la cantidad de dosis del medicamento en la etapa a) es aproximadamente 3, 0 mg/kg y la cantidad de dosis del medicamento en la etapa c) es aproximadamente 2, 0 mg/kg.

25. El uso de la reivindicación 23, en el que el primer periodo de tiempo es entre aproximadamente 5 y

aproximadamente 15 minutos, el segundo periodo de tiempo es entre 0 y aproximadamente 15 minutos, y el tercer 5 periodo de tiempo es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 minutos.

26. El uso de la reivindicación 23, en el que el primer periodo de tiempo es aproximadamente 10 minutos, el segundo periodo de tiempo es 15 minutos y el tercer periodo de tiempo es aproximadamente 10 minutos.

27. El uso de la reivindicación 23, en el que la primera, segunda y cualquier cantidad de dosis posterior se administran todas por vía intravenosa.

28. El uso de una cualquiera de las reivindicacione.

2. 27, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) :

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 15 en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6.

29. El uso de una cualquiera de las reivindicacione.

2. 28, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib) :

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. El uso de la reivindicación 29, en el que el compuesto de fórmula (I) es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) .

31. El uso de la reivindicación 23, en el que el compuesto modulador del canal iónico de fórmula (I) es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) :

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y en el que el medicamento se formula para administrarse al ser humano de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un primer periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos una primera cantidad de dosis de aproximadamente 3, 0 mg/kg del medicamento; b) determinar después de un segundo periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos si la fibrilación auricular aguda ha terminado; y c) si la fibrilación auricular aguda no ha terminado en el ser humano después del segundo periodo de tiempo, administrar durante un tercer periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos una segunda cantidad de dosis de aproximadamente 2, 0 mg/kg del medicamento.

32. Uso de un compuesto modulador del canal iónico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la fibrilación auricular aguda en un ser humano, en el que el compuesto modulador del canal iónico es un compuesto de fórmula (I) :

incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6; y en el que el medicamento se formula para administrarse de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un primer periodo de tiempo una primera cantidad de dosis de entre aproximadamente 3, 0 mg/kg y aproximadamente 5, 0 mg/kg del medicamento al ser humano; b) administrar por vía intravenosa durante un segundo periodo de tiempo una segunda cantidad de dosis de entre aproximadamente 0, 5 mg/kg y aproximadamente 2, 0 mg/kg o entre aproximadamente 1, 0 mg/kg/h y aproximadamente 2, 0 mg/kg/h del medicamento al ser humano; y c) repetir opcionalmente la etapa b) hasta que la fibrilación auricular aguda haya terminado.

33. El uso de la reivindicación 32, en el que la cantidad de dosis del medicamento en la etapa a) es aproximadamente 4, 0 mg/kg y la cantidad de dosis del medicamento en la etapa b) es aproximadamente 0, 5 mg/kg

o aproximadamente 1 mg/kg/h.

34. El uso de la reivindicación 32, en el que el primer periodo de tiempo es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 minutos y el segundo periodo de tiempo es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 minutos.

35. El uso de la reivindicación 32, en el que el primer periodo de tiempo es aproximadamente 10 minutos y el segundo periodo de tiempo es aproximadamente 35 minutos.

36. El uso de la reivindicación 32, en el que la primera, segunda y cualquier cantidad de dosis posterior se administran todas por vía intravenosa.

37. El uso de una cualquiera de las reivindicacione.

3. 36, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) : imagen14

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incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas de los mismos, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6.

38. El uso de una cualquiera de las reivindicacione.

3. 37, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib) :

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. El uso de la reivindicación 38, en el que el compuesto de fórmula (I) es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) .

40. El uso de la reivindicación 32, en el que el compuesto modulador del canal iónico de fórmula (I) es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (Ib) :

en el que el medicamento se administra de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende las siguientes etapas secuenciales:

a) administrar por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos una primera cantidad de dosis de aproximadamente 4, 0 mg/kg del medicamento al ser humano; b) administrar por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de aproximadamente 35 minutos una segunda cantidad de dosis de aproximadamente 0, 5 mg/kg o aproximadamente 1 mg/kg/h de la sal clorhidrato del medicamento al ser humano.

41. El uso de una cualquiera de las reivindicacione.

2. 40, en el que la cantidad de dosis total del medicamento produce en el plasma sanguíneo del ser humano una concentración máxima superior a aproximadamente 0, 1 ï?­g/ml del medicamento.

42. El uso de la reivindicación 41, en el que la concentración máxima es entre aproximadamente 0, 3 ï?­g/ml y aproximadamente 20 ï?­g/ml.

43. El uso de la reivindicación 42, en el que la concentración máxima es menor de aproximadamente 12 ï?­g/ml.

44. El uso de la reivindicación 42, en el que la concentración máxima es aproximadamente 4 ï?­g/ml.