Tratamiento de enfermedades por medio del trasplante de injertos no singénicos en desarrollo.

Un injerto pulmonar de un mamífero no humano en desarrollo para generar tejido pulmonar para el uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar o una insuficiencia pulmonar en un sujeto mamífero que necesite del mismo,

en el que dicho injerto pulmonar está en una etapa de desarrollo que corresponde a la de un órgano/tejido pulmonar porcino en una etapa gestacional seleccionada de un intervalo de 56 a 80 días de gestación.

Tratamiento de enfermedades por medio del trasplante de injertos no singénicos en desarrollo

La presente invención se refiere a un injerto pulmonar de un mamífero no humano en desarrollo para generar tejido pulmonar para el uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar o una insuficiencia pulmonar en un sujeto mamífero que necesite del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.

Las enfermedades pancreáticas tales como la diabetes, las enfermedades hematológicas/metabólicas tales como la hemofilia A y la enfermedad de Gaucher, y las enfermedades pulmonares tales como la insuficiencia pulmonar son enfermedades de gran impacto médico y económico para las cuales no existen tratamientos satisfactorios/óptimos disponibles.

La diabetes es una enfermedad debilitante y potencialmente letal que se desarrolla en aproximadamente el 5 por ciento de la población mundial. Solamente en los Estados Unidos, un número estimado de 18 millones de personas tienen diabetes mellitus, y cada año aproximadamente 1 millón de americanos de 20 años de edad o mayores son diagnosticados con la enfermedad. Es la sexta mayor causa de muerte en los Estados Unidos y es responsable de más de 200.000 muertes al año. Las personas con diabetes tienen un déficit de insulina o una capacidad reducida para usar la insulina, la hormona que regula los niveles de glucosa en sangre. En los mamíferos el páncreas es responsable de la producción y la secreción de la insulina. La terapia convencional para la diabetes, de inyecciones diarias de insulina, no previene satisfactoriamente las consecuencias debilitantes y letales de esta enfermedad.

La insuficiencia pulmonar es una afección altamente debilitante y potencialmente letal que puede aparecer a partir de numerosos tipos de enfermedades, incluyendo la fibrosis quística, enfisema, fibrosis pulmonar o hipertensión pulmonar. Mientras que puede emplearse el trasplante de pulmón como un último recurso para tratar dichas enfermedades, existe un suministro insuficiente de órganos donantes, con un cuarto de los candidatos fallecidos en la lista de espera y estableciéndose el límite de inscripción a menudo en los 60 años de edad. La mortalidad postoperatoria a los dos meses es de aproximadamente el 15 por ciento y se relaciona con una disfunción del injerto, infección, complicaciones bronquiales. La supervivencia a los cinco años es aun solamente de aproximadamente el 50 por ciento.

El defecto genético que causa la hemofilia A afecta a aproximadamente uno de cada 10.000 varones. Debido a la deficiencia de la coagulación resultante, aquellos que padecen la enfermedad padecen episodios hemorrágicos graves debidos a pequeñas heridas, hemorragias internas y hemorragias en las articulaciones, lo que conduce a artropatía, la causa principal de morbilidad en la hemofilia. Los niveles normales del factor VIII están en un promedio de entre 50 a 200 ng/ml de plasma sanguíneo (Mannucci, P. M. en Practical Laboratory Hematology, ed. Koepke, J. A., Churchill Livingstone, N.Y., págs.: 347-371, 1990); sin embargo, los pacientes que padecen hemofilia A de leve a moderada típicamente tienen niveles plasmáticos muy por debajo de los 2-60 ng/ml, mientras que los niveles por debajo de aproximadamente 2 ng/ml dan como resultado la hemofilia grave.

El tratamiento de las enfermedades hematológicas/metabólicas tales como la hemofilia A y la enfermedad de Gaucher generalmente se efectúa por medio de terapia de reemplazo enzimático. Sin embargo, la terapia de reemplazo enzimático tiene numerosas desventajas significativas, incluyendo la necesidad de administrar la enzima de reemplazo por medio de inyección, un proceso doloroso, inconveniente y caro. La administración de dosis discontinuas de una enzima de reemplazo además no consigue alcanzar los niveles fisiológicos continuamente ajustados de la enzima de acuerdo con la necesidad fisiológica, tal como se alcanzarían por una población celular productora de enzimas normal. Por lo tanto, la terapia de reemplazo enzimático en las enfermedades hematológicas/metabólicas no consigue en muchos casos alcanzar el tratamiento satisfactorio/óptimo de la enfermedad.

El trasplante de los injertos pancreáticos o pulmonares de haplotipo coincidente completamente diferenciados a partir de donantes en la etapa postgestacional es un procedimiento médico de elección, que salva vidas, para reemplazar los órganos lesionados o enfermos tales como el páncreas o el pulmón. Dicha modalidad de tratamiento, sin embargo, adolece de considerables desventajas. El trasplante alogénico de órganos/tejidos pancreáticos o pulmonares diferenciados es imposible de implementar en una gran parte de los casos debido a la no disponibilidad de donantes de trasplantes inmunológicamente compatibles adecuados. Además, el uso de donantes humanos para proporcionar órganos/tejidos para el trasplante a menudo presenta riesgos para la salud y dilemas éticos. Por lo tanto, un gran número de pacientes que podrían beneficiarse de otro modo del trasplante terapéutico sucumben a enfermedades asociadas con la insuficiencia pancreática o pulmonar mientras esperan a los donantes de trasplantes compatibles. Además, incluso cuando se encuentran los donantes de trasplantes adecuados de haplotipos coincidentes, se requieren generalmente tratamientos inmunosupresores permanentes y dañinos, tales como la administración diaria de ciclosporina A, para prevenir el rechazo de los trasplantes. El uso de fármacos tales como la ciclosporina A puede ser indeseable pero el beneficio del trasplante para salvar la vida supera al riesgo del tratamiento inmunosupresor. La terapia inmunosupresora sin embargo es altamente indeseable ya que ésta causa efectos secundarios graves tales como la carcinogenicidad, nefrotoxicidad y la susceptibilidad aumentada a infecciones oportunistas. Los tratamientos inmunosupresores contribuyen a los inconvenientes de los trasplantes

alogénicos dado que éstos a menudo no son exitosos en la prevención del rechazo a corto plazo, y generalmente son incapaces de prevenir el rechazo a largo plazo. El rechazo agudo de los injertos trasplantados a menudo es mortal.

Una alternativa al trasplante de aloinjertos implica el trasplante de xenoinjertos, es decir, el trasplante de injertos derivados de animales, en particular los injertos porcinos, que están bien establecidos como una alternativa en animales potencial para injertos en humanos. Las grandes ventajas de usar xenoinjertos para el trasplante son su disponibilidad en demanda a todos los pacientes que necesiten un trasplante, así como la evitación de la carga médica y ética de recoger injertos de donantes humanos vivos o cadavéricos. Sin embargo, hasta la fecha, los Injertos de órganos/tejidos xenogénicos se han descartado para el trasplante en humanos debido a su hasta ahora insalvable incompatibilidad inmunológica con los receptores humanos.

Una estrategia potencialmente efectiva para tratar enfermedades que son el resultado de o están asociadas con la actividad anormal de al menos una biomolécula (por ejemplo, enfermedades monogénicas, hematológicas, metabóllcas) tales como la hemofilia A y la enfermedad de Gaucher podrían implicar el trasplante de tejidos/órganos linfoides de donantes no singénicos, tales como el bazo, que son potencialmente capaces de generar niveles terapéuticos de distintos productos génicos tales como el factor VIII o la glucocerebrosidasa que respectivamente son deficientes en dichas enfermedades. Tal como se describe anteriormente, sin embargo, el estado de la técnica del trasplante terapéutico generalmente permanece asociado con desventajas críticas.

Por lo tanto, en vista de los beneficios curativos potenciales únicos de la terapia de trasplante, existe claramente una necesidad urgente y duradera de órganos/tejidos pancreáticos, pulmonares y llnfoldes/hematopoyéticos derivados de donantes no singénicos, que puedan obtenerse en cantidades suficientes, y que puedan tolerarse ¡nmunológlcamente de forma óptima, así como para viabilizar el trasplante terapéutico de dichos órganos/tejidos rutinario y con la eficacia óptima.

Una estrategia, que se ha propuesto para cumplir este objetivo implica el uso de Injertos en la etapa gestaclonal para el trasplante. Dicho enfoque es prometedor dado que se ha mostrado que la tolerancia inmunológica a injertos derivados del tejido de la etapa gestacional es mejor que la de los injertos derivados de tejidos la etapa adulta (Dekel B. et al., 1997. Transplantation 64, 1550; Dekel B. et al., 1997. Transplantation 64, 1541; Dekel B. et al., 1999. Int Immunol. 11, 1673; Hammerman MR., 2000. Pediatr Nephrol. 14, 513). Además, la potenciación del crecimiento y la diferenciación potencial de los Injertos de la etapa gestaclonal con respecto... [Seguir leyendo]

1. Un injerto pulmonar de un mamífero no humano en desarrollo para generar tejido pulmonar para el uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar o una insuficiencia pulmonar en un sujeto mamífero que necesite del mismo, en el que dicho injerto pulmonar está en una etapa de desarrollo que corresponde a la de un órgano/tejldo pulmonar porcino en una etapa gestacional seleccionada de un intervalo de 56 a 80 días de gestación.

2. El injerto pulmonar para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho injerto pulmonar está en una etapa de desarrollo que se corresponde con la de un órgano/tejido pulmonar porcino a una etapa gestacional de 56 días de gestación.

3. El injerto pulmonar para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho injerto pulmonar es xenogénico con respecto al sujeto.

4. El injerto pulmonar para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho injerto de órgano/tejido pulmonar es de origen porcino.

5. El injerto pulmonar para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sujeto es un sujeto humano.

6. El injerto pulmonar para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad pulmonar se selecciona del grupo que consiste en fibrosis quística, enfisema, asbestosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis pulmonar.

7. El injerto pulmonar para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende el uso de un régimen inmunosupresor antes de, conjuntamente con, o después del trasplante de dicho injerto pulmonar.

8. El Injerto pulmonar para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende el uso de al menos un inhibidor de la co-estimulación de las células T y al menos un inhibidor de ligando CD40.

9. El injerto pulmonar para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho injerto está vascularizado.