Terapia combinada para EPOC.

Una composición farmacéutica que comprende:

(a) cloruro de glicopirronio en una dosificación comprendida en el intervalo de 0,

5-100 μg por actuación; y (b) formoterol o una de sus sales en una dosificación comprendida en el intervalo de 1-25 μg por actuación; disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por que dicha composición contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0,1 - 0,3 μg/μl.

Terapia combinada para EPOC

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a formulaciones farmacïuticas en disoluciïn en forma de aerosol previstas para su uso con inhaladores presurizados de dosis medida, que comprenden cloruro de glicopirronio y formoterol o una de sus sales. La invenciïn se refiere ademïs al uso de dichas formulaciones en la prevenciïn y la terapia de trastornos respiratorios, entre los que se incluye EPOC.

Antecedente de la invenciïn El bromuro de glicopirronio (tambiïn conocido como glicopirrolato) es un agente anticolinïrgico muscarïnico M3 utilizado para reducir la salivaciïn asociada con la administraciïn de determinados anestïsicos, y como terapia complementaria para ïlceras pïpticas. Se ha notificado que tambiïn es eficaz en el tratamiento de sïntomas asmïticos (Hansel y col., Chest 2005; 128:1974-1979) .

El documento WO 2005/107873 se refiere al uso del glicopirrolato para el tratamiento del asma infantil.

El documento WO 01/76575 divulga una formulaciïn de liberaciïn controlada para la administraciïn pulmonar de glicopirrolato. La formulaciïn estï prevista para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva crïnica (EPOC) . La solicitud se centra en formulaciones de polvo seco adecuadas para su administraciïn mediante un inhalador de polvo seco (IPS) .

El documento WO 2005/074918 divulga combinaciones de glicopirrolato con fïrmacos glucocorticoides, y su uso para tratar enfermedades del tracto respiratorio.

El documento WO 2005/110402 se refiere a combinaciones de glicopirrolato y un agonista beta-2 de la clase del indano o de derivados de benzotiazol-2-ona para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vïas respiratorias.

El documento WO 2006/105401 se refiere a combinaciones de un agente anticolinïrgico, un corticoesteroide y un agonista beta de acciïn prolongada en la prevenciïn y el tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vïas respiratorias. El anticolinïrgico es opcionalmente glicopirrolato.

De acuerdo con los documentos WO 2007/057223 y WO 2007/057222, las combinaciones de bromuro de glicopirronio respectivamente con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona proporciona una ventaja terapïutica en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vïas respiratorias.

Los documentos WO 2007/057221 y WO 2007/057219 se refieren a combinaciones de una sal de glicopirronio con un agonista beta-2 derivado de indanilo (o un anïlogo) y respectivamente con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona.

Se han mencionado otros contraiones (incluyendo entre otros el ion cloruro) como posibles alternativas al contraiïn bromuro del glicopirronio. El documento WO 2006/100453 propone el uso de sales de yoduro, acetato y sulfato como alternativa al bromuro de glicopirronio debido a las dificultades de molienda asociadas a este ïltimo.

El documento WO 00/07567 A1 en su Ejemplo 4 divulga una formulaciïn medicinal en forma de aerosol (suspensiïn) en la que a una mezcla de fumarato de formoterol micronizado, bromuro de glicopirronio micronizado y cromoglicato de disodio micronizado, se aïade una mezcla propulsora de HFA, monïxido de dinitrïgeno, y un 2% en peso de etanol.

La monografïa de Martindale de enero de 2002 sobre el bromuro de glicopirronio muestra que en las investigaciones sobre la compatibilidad de esta sustancia con disoluciones de infusiïn para inyecciones y aditivos mostrï que la estabilidad del bromuro de glicopirronio es dudosa por encima de pH 6 debido a la hidrïlisis del ïster.

El documento US 2002/025299 A1 divulga formulaciones en disoluciïn en forma de aerosol presurizado de diferentes principios activos entre los cuales se encuentra formoterol o su combinaciïn con beclometasona dipropionato acidificado mediante HCl almacenado en un tipo especial de bote.

El documento WO 2005/074900 A2 divulga una combinaciïn inhalable de un anticolinïrgico y un mimïtico beta-2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vïas respiratorias, tales como EPOC. En la descripciïn del glicopirrolato racïmico, uno de sus enantiïmeros (R, R-glicopirrolato) o sus diastereoisïmeros y sales se citan de forma general, sin embargo, en los Ejemplos solamente se divulgan la formulaciïn DPI y la formulaciïn de la suspensiïn pMDI del enantiïmero R, R combinado con formoterol.

El documento WO 2008/000482 A1 divulga un procedimiento para preparar formulaciones en forma de polvo seco de una sal de glicopirronio con un agente antiadherente (estearato metïlico y/o azïcar cristalino) y premezclando partïculas portadoras.

El documento EP 1 894 568 A1 divulga un medicamento que comprime una sal de glicopirronio, un agonista beta-2 (tal como formoterol) y un corticoesteroide para la administraciïn secuencial o separada para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructivas de las vïas respiratorias. El medicamento, en forma inhalable, puede ser una disoluciïn o dispersiïn (suspensiïn) en forma de aerosol en un propulsor, una composiciïn acuosa nebulizable, una composiciïn de polvo seco (IPS) . Los ejemplos se dirigen a formulaciones IPS o solamente a dispersiones de los principios activos micronizados en mezclas de HFA etanol en presencia de lactosa y/o ïcido oleico, si es necesario.

El documento US 2006/0257324 divulga la administraciïn de una combinaciïn de dos o mïs fïrmacos disueltos en un sistema codisolvente-propulsor HFA con sustancialmente la misma distribuciïn del tamaïo de partïcula que permite su deposiciïn simultïnea en el mismo tracto de la regiïn pulmonar. La formulaciïn comprende un agonista beta-2 (formoterol o carmoterol como ejemplo) y un corticoesteroide (beclometasona dipropionato como ejemplo) , o un anticolinïrgico como bromuro de ipratropio, oxitropio, tiotropio o glicopirronio (solamente se cita de forma genïrica) .

Hasta la presente divulgaciïn, no existe evidencia publicada de que el cloruro de glicopirronio sea tanto clïnicamente eficaz como capaz de formularse de una forma adecuada para su administraciïn a pacientes con enfermedad respiratoria. Los presentes inventores han observado que el cloruro de glicopirronio tiene varias ventajas sobre el bromuro de glicopirronio con respecto a las formulaciones farmacïuticas. En particular, el cloruro de glicopirronio tiene mejores propiedades de solubilidad que el bromuro de glicopirronio, y tambiïn se ha encontrado que tiene mejor compatibilidad con otros principios activos, especialmente con formoterol.

Formoterol es un fïrmaco beta-2 agonista que puede relajar la musculatura lisa de los bronquios y para abrir las vïas respiratorias para reducir las condiciones en las que se produce tos. Se utiliza habitualmente en la gestiïn del asma y otras afecciones respiratorias.

Recientemente, una terapia combinada eficaz que comprende fumarato de formoterol y beclometasona dipropionato (un corticoesteroide) estï a disposiciïn con el nombre comercial Fosterï. Fosterï estï diseïado para administrarse mediante aerosol a los pulmones usando un inhalador presurizado de dosis medida (pMDI) . Se ha sabido durante mucho tiempo que las disoluciones en forma de aerosol de fumarato de formoterol son relativamente inestables y tienen una vida ïtil corta cuando se almacena en condiciones que no son ïptimas. La formulaciïn Fosterï incorpora una cantidad de ïcido inorgïnico destinado a estabilizar el componente de formoterol (como se describe en el documento EP 1157689) .

Serïa deseable proporcionar un producto combinado en forma de aerosol que combine las ventajas terapïuticas del formoterol y el cloruro de glicopirronio, de manera opcional con beclometasona dipropionato. Dicho producto se deberïa formular de una forma tal que cada principio farmacïuticamente activo individual se administre a los pulmones con una dosis eficaz y consistente durante una vida prolongada del producto, e idealmente sin necesidad de almacenamiento en condiciones especiales de temperatura o humedad.

Sumario de la invenciïn La presente invenciïn proporciona una formulaciïn farmacïutica en forma de aerosol que comprende:

(a) cloruro de glicopirronio en una dosificaciïn comprendida en el intervalo de 0, 5-100 μg por activaciïn; y

(a) formoterol o una de sus sales en una dosificaciïn comprendida en el intervalo de 1-25 μg por activaciïn;

disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por que dicha composiciïn contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0, 1-0, 3 μg/μl. De manera opcional,... [Seguir leyendo]

1. Una composiciïn farmacïutica que comprende:

(a) cloruro de glicopirronio en una dosificaciïn comprendida en el intervalo de 0, 5-100 μg por actuaciïn; y

(b) formoterol o una de sus sales en una dosificaciïn comprendida en el intervalo de 1-25 μg por actuaciïn; disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por que dicha composiciïn contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0, 1 -0, 3 μg/μl.

2. Una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que el intervalo de HCl 1 M es 0, 15 -0, 28 μg/μl.

3. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2, en la que el codisolvente es etanol.

4. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con cualquier reivindicaciïn anterior que comprende ademïs uno o mïs principios farmacïuticamente activos seleccionados entre el grupo que consiste en agonistas beta-2, corticoesteroides, agentes antimuscarïnicos, e inhibidores de la fosfodiesterasa (IV) .

5. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 4, en la que el corticoesteroide es beclometasona dipropionato.

6. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con cualquier reivindicaciïn anterior, en la que (a) el cloruro de glicopirronio estï en una dosificaciïn comprendida en el intervalo de 5-26 μg por actuaciïn y (b) el formoterol o una de sus sales estï en una dosificaciïn comprendida en el intervalo de 5-15 μg por actuaciïn.

7. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con cualquier reivindicaciïn anterior, en la que (a) el cloruro de glicopirronio estï en una dosificaciïn de 25 μg por actuaciïn y (b) el fumarato de formoterol estï en una dosificaciïn de 6 o 12 μg por actuaciïn.

8. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 5, en la que beclometasona dipropionato estï en una dosificaciïn comprendida en el intervalo d.

5. 250 μg por actuaciïn.

9. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con cualquier reivindicaciïn anterior, que se ha purgado sustancialmente de oxïgeno.

10. Un bote de aerosol que comprende la composiciïn farmacïutica como se ha definido en cualquier reivindicaciïn anterior.

11. Un bote de acuerdo con la reivindicaciïn 10, cuyo contenido en oxïgeno de la parte superior se ha eliminado sustancialmente.

12. Un procedimiento para rellenar el bote definido en la reivindicaciïn 10 o la reivindicaciïn 11, que comprende las etapas de:

(a) preparar una disoluciïn de cloruro de glicopirronio, fumarato de formoterol y opcionalmente beclometasona dipropionato en un codisolvente al que se ha aïadido HCl 1M en una cantidad de 0, 19 -0, 25 μg/μl de la disoluciïn final;

(b) rellenar el bote de aerosol con dicha disoluciïn;

(c) colocar la vïlvula en el bote y engastar (a vacïo) ; y

(d) llenar a presiïn el recipiente con propulsor HFA a travïs de la vïlvula.

13. Un kit de piezas que comprende la composiciïn farmacïutica como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y que comprende ademïs uno o mïs principios farmacïuticamente activos para su administraciïn separada, secuencial o simultïnea, en la que dichos principios farmacïuticamente activos se han seleccionado del grupo que consiste en beta agonistas, corticoesteroides, agentes antimuscarïnicos, e inhibidores de la fosfodiesterasa (IV) .

14. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la prevenciïn o tratamiento del asma y la EPOC.