Teobromina para el tratamiento de la tos.

Teobromina como un agente activo, para usar en el tratamiento de la tos a través de una vía inhalatoria.

Teobromina para el tratamiento de la tos

Campo de la invención 5

Esta invención se relaciona con la teobromina y su uso en el tratamiento de la tos.

Antecedentes de la invención 10

La tos es un reflejo de protección. La tos persistente puede ser estresante. Los remedios sin receta médica están disponibles pero su eficacia es dudosa.

El documento WO98/4232 describe el uso de teobromina para el tratamiento de la tos, para administración oral. Esta muestra la actividad antitusiva de la teobromina oral que se correlaciona directamente con su concentración. 15

El artículo explícito de Usmani y otros, FASEB J. 10.1096, describe que la teobromina inhibe la acción de los nervios sensoriales y la tos. Se proporcionan datos que muestran los efectos de una dosificación oral sobre la tos inducida por ácido cítrico en conejillos de Indias, en el desafío de la tos en humanos por capsaicina, y después del baño del nervio vago aislado del conejillo de Indias. 20

Resumen de la invención La presente invención se relaciona con el uso de la teobromina por inhalación, en el tratamiento de la tos.

25 La invención se basa al menos en parte en datos que muestran un efecto antitusivo de la teobromina inhalada equivalente a 1/3 de la dosis oral en el modelo de tos inducida por ácido cítrico. A través de la vía inhalatoria, la teobromina es sorprendentemente potente y no sigue la relación PK/PD oral, lo cual revela que la teobromina tiene un efecto sustancialmente local en el pulmón. En consecuencia, a través de la vía inhalatoria, se administra menos fármaco para un efecto equivalente al de la dosis oral, lo que reduce por tanto los efectos secundarios y la sobrecarga del 30 fármaco. Los efectos secundarios como la sedación pueden minimizarse.

La teobromina puede usarse en combinación o coadministración con una amplia variedad de medicamentos respiratorios, con poca preocupación por las complicaciones sistémicas que puedan surgir.

35 La teobromina se puede administrar de forma continua sin preocupación sobre los efectos secundarios sistémicos. La teobromina se puede administrar sobre la base de una vez al día.

De conformidad con el primer aspecto de la invención, la teobromina se provee como un agente activo para usarse en el tratamiento de la tos a través de la vía inhalatoria. 40

De conformidad con un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende partículas de teobromina para usar en el tratamiento de la tos, en donde la composición se formula para inhalación como un polvo seco.

45 Preferentemente, las partículas de teobromina pueden tener una fracción de partícula fina (menos de 5 mM) de al menos 50 %.

De conformidad con un tercer aspecto de la invención, se proporciona una composición para inhalación a través de un pMDI para el tratamiento de la tos, en donde la composición es una formulación de una solución que incluye 50 teobromina, un propulsor, un disolvente y agua.

Descripción de las figuras

Figura 1 es un gráfico que muestra el número total de tos en conejillos de indias durante una exposición de 10 55 minutos al ácido cítrico (1M) y un período de recuperación de 5 minutos, después del pre-tratamiento ya sea con vehículo (i.t.) , codeína (25 mg kg-1, i.p) , o teobromina (3 -30 mg/kg, i.t. o 30 mg/kg, p.o.) en t-30 min respecto a la exposición al ácido cítrico. Cada columna representa la media y cada barra vertical representa el error estándar de la media. Los cambios en el número total de tos en presencia de teobromina se compararon con animales tratados con vehículo mediante el uso de ANOVA seguido por la prueba de Dunnett para comparar las medias. 60

La Figura 2 es un gráfico que muestra la latencia de inicio de la tos en conejillos de indias durante una exposición de 10 minutos al ácido cítrico (1M) y un período de recuperación de 5 minutos, después del pre-tratamiento ya sea con vehículo (i.t.) , codeína (25 mg kg-1, i.p.) , o teobromina (3 -30 mg/kg, i.t. o 30 mg/kg, p.o.) al t-30 min con respecto a la exposición al ácido cítrico. Cada columna representa la media, y cada barra vertical representa el error estándar de 65

la media. Los cambios en el número total de tos en presencia de teobromina o codeína se compararon con animales falsamente dosificados mediante el uso de ANOVA seguido de la prueba de Dunnett para comparar las medias.

Descripción de la invención 5

Cualquier forma adecuada del agente activo se puede escoger. Estas incluyen sales, profármacos y metabolitos activos.

La teobromina se administra por vía inhalatoria. Los dispositivos y las formulaciones adecuados para suministrarse por inhalación típicamente comprenden partículas del (los) agente (s) activo (s) , y son generalmente conocidos por la persona experta. En una modalidad, la composición se puede preparar para ser administrada como aerosol en un 10 propulsor líquido, por ejemplo, para usarse en un inhalador presurizado de dosis medida u otro (MDI) . Los propulsores adecuados para usar en un PMDI se conocen por la persona experta, e incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (difluoclorometano) , HFA-152 (difluoroetano e isobutano) . Los nebulizadores y sistemas de entrega de aerosol son otras alternativas.

15 En otra modalidad, una composición de la invención está en forma de polvo seco para su suministro usando un inhalador de polvo seco (DPI) . Los inhaladores de polvo seco son conocidos. Un polvo seco para uso en los inhaladores tendrá usualmente un diámetro másico aerodinámico promedio de menos de 30 μm, preferentemente menos de 20 μm y con mayor preferencia menos de 10 μm. Las micropartículas con diámetros aerodinámicos en el intervalo de 5 a 0.5 μm se depositarán generalmente en los bronquiolos respiratorios, mientras que las partículas con diámetros 20 aerodinámicos en el intervalo de 2 a 0.05 μm, se depositan muy probablemente en los alveolos.

El DPI puede ser un inhalador pasivo de polvo seco, que se basa en la inspiración del paciente para introducir las partículas en los pulmones. También se pueden usar inhaladores activos, que requieren de un mecanismo para suministrar el polvo al paciente. 25

Se apreciará que las composiciones de partículas se formulan en cantidades fisiológicamente efectivas. Es decir, cuando se suministra en una forma de dosificación unitaria debe haber suficiente cantidad del agente activo para alcanzar la respuesta deseada. Como las partículas se destinan sobre todo para suministro en inhaladores de polvo seco, se apreciará que una dosis unitaria contiene una cantidad predefinida de partículas suministradas al paciente en 30 un esfuerzo inspiratorio. Solo como orientación, una dosis unitaria única será aproximadamente 1 mg a 15 mg, preferentemente 5 mg a 10 mg de las partículas.

La frecuencia de la dosificación puede seleccionarse por un experto ordinario en la técnica. Puede ser, por ejemplo, una o dos veces al día, semanalmente o continua. 35

Las micropartículas pueden formularse además con excipientes adicionales para ayudar al suministro y liberación. Por ejemplo, en el contexto de las formulaciones de polvo seco, las micropartículas pueden formularse con grandes partículas portadoras adicionales, que ayudan al flujo del inhalador de polvo seco en el pulmón. Las partículas más grandes adecuadas se conocen, e incluyen partículas que tienen un diámetro aerodinámico promedio másico mayor que 40 90 μm. Alternativamente, o en adición, las micropartículas pueden dispersarse dentro de un material portador. Por ejemplo, las micropartículas pueden dispersarse dentro de una matriz de polisacárido, con la composición total formulada como micropartículas para suministro directo al pulmón. El polisacárido actúa como una barrera adicional a la inmediata liberación del componente activo. Esto puede además ayudar al proceso de liberación controlado. Los materiales portadores adecuados resultarán evidentes para la persona experta e incluyen cualquier material soluble o 45 insoluble farmacéuticamente aceptable, e incluye los polisacáridos. Un ejemplo de polisacárido adecuado es la goma xantana.

Las composiciones pueden comprender además agentes terapéuticos adicionales, ya sea como componentes separados, es decir, micropartículas separadas, o combinados con el agente activo en las micropartículas. 50

Cualquier medicamento farmacéuticamente eficaz adecuado que se use para el tratamiento de una enfermedad respiratoria puede también co-administrarse con los agentes y composiciones de la invención. Por ejemplo los agonistas β2, p. ej. salbutamol, salmeterol y formoterol... [Seguir leyendo]

1. Teobromina como un agente activo, para usar en el tratamiento de la tos a través de una vía inhalatoria.

2. Teobromina para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la entrega se logra usando un inhalador de dosis 5 medida.

3. Teobromina para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la entrega se logra usando un dispositivo de entrega de polvo seco.

4. Teobromina para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la entrega se logra usando un nebulizador.

5. Teobromina para usar de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, para dosificar diariamente.

6. Teobromina para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para dosificar semanalmente. 15

7. Una composición que comprende partículas de teobromina para usar en el tratamiento de la tos, en donde la composición se formula para inhalación como un polvo seco.

8. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde las partículas de teobromina tienen una 20 fracción de partícula (menor que 5 mM) de al menos 50 %.

9. Una composición para la inhalación a través de un pMDI para usar en el tratamiento de la tos, en donde la composición es una formulación de solución que incluyen teobromina, un propulsor, un disolvente y agua.

10. Una composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la teobromina está en forma de partículas que tienen un diámetro medio de masa de hasta 10 μm.

11. Un agente para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la cantidad de una dosis unitaria de teobromina es 30 menor que 2 mg.