Soluciones farmacéuticas, procedimiento de preparación y usos terapéuticos.

Una solución estable de un compuesto farmacéutico que es (2S)-2-{(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il}} butanamida,

caracterizado porque tiene un valor de pH entre 4,5 y 6,5.

Soluciones farmacïuticas, procedimiento de preparaciïn y usos terapïuticos La presente invenciïn se refiere a formulaciones lïquidas estables de brivaracetam, a un procedimiento para su preparaciïn y a sus usos terapïuticos.

La solicitud de patente internacional que tiene el nïmero de publicaciïn WO 01/62726 describe derivados de 2-oxo1-pirrolidina y mïtodos para su preparaciïn. Particularmente, describe el compuesto (2S) -2-[ (4R) -2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il]butanamida conocido por la denominaciïn internacional no patentada de brivaracetam.

La patente EP1731149 describe la utilizaciïn de brivaracetam para la prevenciïn o el tratamiento de la epilepsia 10 mioclïnica progresiva. Se sugiere una serie de composiciones farmacïuticas, incluyendo las soluciones.

La solicitud de patente internacional con el nïmero de publicaciïn WO 2005/121082 describe un procedimiento de preparaciïn de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y particularmente describe un procedimiento de preparaciïn de (2S) 2-[ (4S) -4- (2, 2-difluorovinil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]butanamida conocida por la denominaciïn internacional no patentada de seletracetam.

Los derivados de 2-oxo-1-pirrolidina son por consiguiente particularmente ïtiles en la industria farmacïutica.

Brivaracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Brivaracetam es tambiïn eficaz en el tratamiento de pacientes con convulsiones con ataques parciales resistentes al tratamiento, con o sin generalizaciïn secundaria. En los estudios terapïuticos en fase III confirmativa la eficacia y la seguridad de brivaracetam se prueban a dosis de 5 a 100 mg al dïa en el tratamiento auxiliar de pacientes adultos (16-65 aïos) . Brivaracetam tiene ademïs una indicaciïn en el tratamiento de la epilepsia mioclïnica progresiva y del mioclono sintomïtico.

Seletracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia.

Hasta ahora, brivaracetam y seletracetam se han formulado en composiciones sïlidas (comprimido recubierto con pelïcula, grïnulos) .

Sin embargo, una soluciïn oral serïa particularmente deseable para la administraciïn en niïos y tambiïn en algunos pacientes adultos. Una soluciïn inyectable se podrïa utilizar con ventaja en caso de crisis epilïptica.

Ademïs, la administraciïn de una forma farmacïutica oral es la vïa de administraciïn preferida para muchos productos farmacïuticos porque proporciona administraciïn fïcil, de bajo coste. Sin embargo algunos pacientes tales como los niïos o las personas mayores pueden tener problemas cuando necesitan tragar una formulaciïn sïlida tal como un comprimido o una cïpsula. Asï pues el desarrollo de una formulaciïn lïquida oral es por consiguiente deseable ya que ofrece mejor observancia del paciente.

Sin embargo, las pruebas de estabilidad al almacenaje han demostrado que las soluciones acuosas de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina eran parcialmente inestables. Durante estas pruebas, los productos de degradaciïn en soluciïn se forman por hidrïlisis bïsica o ïcida, de hecho se produjo una epimerizaciïn y/o una hidrïlisis de la amida, pero tambiïn oxidaciïn, con detecciïn de impurezas de hidroxiamidas e hidroxiïcidos.

Se ha descubierto ahora sorprendentemente que estos productos de degradaciïn no se forman a valores de pH entre 4, 5 y 6, 5. De hecho la cinïtica de degradaciïn es la mïs lenta en condiciones normales (temperatura ambiente) cuando la soluciïn tiene un valor de pH entre 4, 5 y 6, 5.

La invenciïn se refiere a una soluciïn estable de un compuesto farmacïutico que es la (2S) -2-{ (4R) -2-oxo-4-propil5 pirrolidin-1-il}} butanamida, caracterizada porque tiene un valor de pH entre 4, 5 y 6, 5.

Preferiblemente, la soluciïn de la invenciïn tiene un pH valor comprendido entre 5, 0 y 6, 0. Los mejores resultados se obtienen con un valor de pH de aproximadamente 5, 5.

Por "estable" se entiende ïptimo de estabilidad en condiciones normales de almacenaje (temperatura ambiente) .

En particular, la invenciïn se refiere a una soluciïn inyectable o a una soluciïn oral. Cuando es una soluciïn inyectable, la soluciïn tiene preferiblemente un valor de pH de 5, 5 ï 0, 2. Cuando es una soluciïn oral, la soluciïn tiene preferiblemente un valor de pH de 5, 5 ï 0, 2.

La cantidad en peso del compuesto farmacïutico en una soluciïn inyectable estï generalmente comprendido en el intervalo de 0, 01 mg por ml a 200 mg por ml; y preferiblemente de 0, 1 mg a 50 mg por ml; y mïs preferiblemente de 1 mg a 30 mg por ml.

La cantidad en peso del compuesto farmacïutico en una soluciïn oral estï comprendida generalmente en el intervalo de 0, 01 mg por ml a 100 mg por ml; preferiblemente de 0, 1 mg a 50 mg por ml; e mïs preferiblemente de 1 mg a 20 mg por ml.

Habitualmente, la soluciïn es acuosa o alcohïlica. En una realizaciïn preferida de la invenciïn, la soluciïn es una soluciïn acuosa: se utiliza agua como disolvente, preferiblemente agua purificada para una soluciïn acuosa oral y

agua para inyectables exenta de pirïgenos para la formulaciïn inyectable.

La soluciïn puede administrarse directamente por vïa intravenosa, intramuscular o parenteral, o diseïarse como soluciones en infusiïn o concentrados como complementos para infusiones.

Las sustancias para ajustar el valor del pH son tampones fisiolïgicos. Un sistema de tampïn mantiene el pH de las composiciones. Los sistemas de tampïn comprenden mezclas de cantidades apropiadas de ïcido tales como ïcido fosfïrico, succïnico, tartïrico, lïctico o cïtrico, y una base, en particular hidrïxido de sodio o fosfato ïcido disïdico. Lo ideal es que el tampïn tenga suficiente capacidad para permanecer en el intervalo de pH deseado tras la diluciïn con una bebida neutra, ligeramente ïcida o ligeramente bïsica.

Ejemplos de tampones son el ïcido acïtico, el fosfato y el ïcido cïtrico. Los mejores resultados se obtienen con el ïcido acïtico y el ïcido cïtrico.

Pueden aïadirse a la soluciïn excipientes farmacïuticamente aceptables, tales como conservantes y agentes de formulaciïn. Se incluyen conservantes en los preparados para suprimir o inhibir el crecimiento de microorganismos introducidos de forma involuntaria durante la preparaciïn o utilizaciïn y son por consiguiente ingredientes esenciales. La elecciïn de un conservante adecuado para una preparaciïn depende del pH, de la compatibilidad con otros ingredientes, de la vïa de administraciïn, de la dosis y la frecuencia de administraciïn del preparado, de los coeficientes de reparto con ingredientes y de los recipientes o cierres, del grado y tipo de contaminaciïn, de la concentraciïn requerida, y de la frecuencia del efecto antimicrobiano La presente invenciïn se refiere ademïs a un procedimiento para la producciïn de una soluciïn estable en donde una soluciïn del compuesto farmacïutico se ajusta a un valor de pH comprendido entre 4, 5 y 6, 5.

Segïn la invenciïn, la soluciïn ademïs puede contener cloruro sïdico o acetato sïdico para la formulaciïn inyectable y edulcorantes, aromatizantes, agentes de sabor agradable para las formulaciones orales. Ademïs, mejoraron la percepciïn general de dulzor y sabor

Los edulcorantes farmacïuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sïdica o cïlcica, aspartamo, acesulfamo potïsico, de sodio cyclamato, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, esteviïsido o sucralosa (4, 1', 6'-tricloro-4, 1', 6'-tridesoxigalactosucrosa) ,

preferiblemente sacarina, sacarina sïdica o cïlcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel.

El edulcorante intenso se emplea convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sïdica, la concentraciïn puede variar desde 0, 01% a 0, 1% (p/v) referida al volumen total de la formulaciïn final, y preferiblemente es aproximadamente 0, 05% (p/v) .

El edulcorante a granel, tal como sorbitol, puede utilizarse eficazmente en cantidades mayores que varïan desde aproximadamente 10% a aproximadamente 35% (p/v, peso/volumen) , preferiblemente desde aproximadamente 15% a 30% (p/v) , mïs preferiblemente aproximadamente 25 % (p/v) .

Cuando el sorbitol se utiliza como un edulcorante a granel se utiliza preferiblemente como una soluciïn acuosa que contiene 70% (p/p) de sorbitol.

Los aromatizantes farmacïuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosis son preferiblemente aromatizantes de frutas tales como cereza, frambuesa, grosella,... [Seguir leyendo]

1. Una soluciïn estable de un compuesto farmacïutico que es (2S) -2-{ (4R) -2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il}} butanamida, caracterizado porque tiene un valor de pH entre 4, 5 y 6, 5.

2. La soluciïn segïn la reivindicaciïn 1, caracterizada porque los valores de pH estïn comprendidos entre 5, 0 y 6, 0.

3. La soluciïn segïn la reivindicaciïn 1, caracterizada porque es una soluciïn inyectable, estando comprendida la cantidad del compuesto farmacïutico en el intervalo de 0, 01 mg por ml a 200 mg por ml.

4. La soluciïn segïn la reivindicaciïn 1, caracterizada porque es una soluciïn oral, estando comprendida la cantidad del compuesto farmacïutico en el intervalo de 0, 01 mg por ml a 100 mg por ml.

5. La soluciïn segïn la reivindicaciïn 1, caracterizada porque es una soluciïn inyectable que tiene un valor de pH de 10 5, 5 ï 0, 2.

6. La soluciïn segïn la reivindicaciïn 1, caracterizada porque es una soluciïn oral que tiene un valor de pH de 5, 5 ï 0, 2.