Sistemas transdérmicos para administrar por iontoforesis agentes terapéuticos que incluyen granisetron.

Un dispositivo (10) desechable aplicado sobre la piel para la administración transdérmica de una pluralidad de dosis de una sustancia terapéutica cargada por iontoforesis,

que comprende:

(a) un depósito (16) donante que contiene una cantidad de una sustancia terapéutica destinada a ser administrada transdérmicamente por iontoforesis, incluyendo además dicho depósito (16) donante una pluralidad de electrodos (18, 20) donantes que proporcionan fuentes separadas de un material reactivo selectivamente conectable para proporcionar una pluralidad de dosis sucesivas de una sustancia terapéutica;

(b) un contradepósito (12);

(c) una fuente de alimentación (28, 30) eléctrica conectada entre dicho depósito (16) donante y dicho contradepósito (12); y

(d) un sistema de control operable por usuario para controlar el flujo de corriente de dicho circuito para permitir que la sustancia terapéutica sea administrada de dicho depósito (16) donante.

Sistemas transdérmicos para administrar por iontoforesis agentes terapéuticos que incluyen granisetron Antecedentes de la invención

I. Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, al campo de la administración transdérmica de agentes terapéuticos mediante una fuerza electromotriz (emf) aplicada, en general conocida como iontoforesis. Más en concreto, la presente aplicación se refiere a la administración transdérmica de agentes tales como el agente antiemético granisetron.

II. Técnica relacionada

El procedimiento de iontoforesis fue descrito por LeDuc en 198 y desde entonces ha encontrado un uso comercial en la administración de moléculas de agentes terapéuticos iónicamente cargados, como por ejemplo, policarpina, lidocaína y dexametasona. En este procedimiento de administración, los iones que llevan una carga positiva son conducidos a través de la piel hasta la zona de un ánodo del sistema eléctrico electrolítico mientras los iones que llevan la carga negativa son conducidos a través de la piel hasta la zona de un cátodo del sistema electrolítico.

Con anterioridad, y algunos actuales dispositivos iontoforéticos, han sido típicamente construidos a partir de dos electrodos fijados por materiales adhesivos a un paciente, cada uno conectado por un hilo metálico a un suministro de potencia remoto, generalmente un instrumento eléctrico controlado por microprocesador. Más recientemente, se han desarrollado sistemas iontoforéticos autónomos por cables. Estos sistemas son ventajosos en el sentido de que no incorporan hilos metálicos externos y son de tamaño mucho más pequeño. Ejemplos de dichos sistemas se pueden encontrar en diversas Patentes estadounidenses, ejemplos de las cuales incluyen las Patentes estadounidense 4,927,48; 5,358,483; 5,458,569; 5,466,217; 5,533,971; 5,65,536; 5,651,768; 5,685,837; 6,421,561; el documento WO /12172; la Patente 6,653,14. Estos sistemas también incluyen dos electrodos fijados a la piel de los pacientes por medio de materiales adhesivos.

A diferencia de los parches de administración pasiva, los dispositivos iontoforéticos pueden incorporar la capacidad de modificar las tasas de administración con simples ajustes de la magnitud del flujo de corriente. Esta capacidad puede ser utilizada para crear un sistema aplicable sobre la piel en el que los pacientes pueden autoajustar la administración de la medicación de acuerdo con sus necesidades individuales. Las Patentes 6,171,924; 6,216,33; 6,425,892 y 6,745,71 describen unos dispositivos iontoforéticos en los que los pacientes pueden autoajustarse la dosificación del tratamiento del dolor de fentanilo o sufentanilo utilizando ya sea dosificación de bolos libremente o cambios en la tasa de administración continua.

También se han descrito dispositivos iontoforéticos en dos etapas, en los que puede ser utilizado inicialmente un alto nivel de corriente para inducir una rápida puesta en marcha de la acción, seguido por una reducción automática de la corriente a un nivel continuo más bajo con el fin de suministrar una dosis de "mantenimiento" a lo largo de un extenso periodo de tiempo. Las Patentes 5,27,752 y 6,421,561 son ejemplos que sirven para describir los dispositivos que presentan dichos perfiles de administración por etapas.

La presente invención se refiere a una aplicación mejorada de iontoferis útil en el tratamiento de la emesis. La emesis, bajo la forma de náuseas y vómitos, generalmente se produce después de la aplicación de quimioterapia, después del tratamiento postoperatorio con agentes analgésicos o después de la exposición a agentes biológicos y / o radiación, posiblemente en un establecimiento militar. Se debe apreciar que las formas de dosificación orales son cómodas pero no son fiables porque en el caso de la emesis, los pacientes no son capaces de mantener la medicación ingerida.

El granisetron es un antagonista selectivo de receptores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT3), y comercialmente disponible en formas dosificadas orales o inyectables. Es conocido como un agente eficaz para el tratamiento de la emesis, tanto para una dosis primaria como para una medicación de "dosis de rescate". El término "dosis de rescate" se define como una dosis necesaria adicional para tratar los síntomas de recaída o repetición. Para información adicional véase, por ejemplo, "Estudio de investigación de dosificación del granisetron de pacientes que reciben quimioterapia por cisplatina en dosis elevadas", de A. Riviere en Br. J. Cáncer, 69, 967-971 (1994), que proporciona un sumario informativo de la eficacia clínica del granisetron administrado tanto como medicación primaria como dosificación de rescate.

En cuanto al modo de administración, el inconveniente de la administración oral es evidente según lo indicado con anterioridad. Un inconveniente de las formas de administración inyectables estriba en la naturaleza invasiva de las inyecciones, las cuales podrían resultar dolorosas, requerir especial pericia clínica y producir infecciones y, por tanto, no están indicadas para la autoadministración en una instalación en el campo o en el domicilio.

Teniendo presentes los inconvenientes de las formas de dosificación orales e inyectables del granisetron, varias empresas han descrito metodologías para un proceso de administración transdérmica. En él se incluyen sistemas de

administración para la administración transdérmica mediante: parches pasivos, parches pasivos calentados, parches pasivos calentados sobre la piel con tratamiento de RF y sistemas de pulverización sobre la piel en los que la cantidad total aplicada es fija y la administración mejora por los potenciadores de la permeación coformulada.

Una ventaja de los sistemas transdérmicos es una capacidad para proporcionar una liberación sostenida de la medicación a lo largo del tiempo, lo que puede servir para proporcionar una duración más prolongada de la acción. Sin embargo, una limitación y un inconveniente significativo de la administración transdérmica pasiva es una iniciación lenta de la suficiente acción para conseguir alivio. No es insólito que un parche transdérmico pasivo tarde varias horas (3 o más) antes de que se consiga una dosificación terapéutica. En la administración terapéutica pasiva, la piel puede actuar como un depósito, y la liberación hacia el torrente sanguíneo se no se producirá hasta que esa área de depósito quede saturada. Este principio lento de acción actúa como una limitación clínica en dos sentidos: 1) no puede sustituir una forma oral o inyectable existente porque es una necesidad aplicar un parche varias horas con carácter previo a un procedimiento de quimioterapia u operativo, y 2) un parche transdérmico de acción lenta no puede razonablemente servir como forma de medicación de rescate, en la que un paciente preferirá, por razones obvias, un tratamiento de acción más rápida. Esta segunda limitación es importante porque se ha demostrado que muchos casos de terapias altamente emetogénicas, como por ejemplo quimioterapia en altas dosis, un porcentaje considerable de pacientes no serán suficientemente servidos por una sola forma de dosis primaria.

Un principio de acción más rápido se puede conseguir transdérmicamente mediante la utilización de un sistema que incluya la iontoforesis. El granisetron en su forma de sal de clorhidrato, es positivamente cargado y puede ser administrado rápidamente a partir de un adaptador del ánodo positivamente cargado. Informes recientes, por ejemplo, el Resumen Científico 1: Evolución de la cinética de penetración iontoforética de granisetron a través de la piel por microdiálisis subcutánea, presentada en la reunión de la AAPS 23, en octubre de 23; el Resumen Ciéntifico 2: IVIVC de administración microforética de granisetron mediante diálisis subcutánea, presentada en la reunión de la AAPS 24, de octubre de 24, han demostrado que con la iontoforesis se puede conseguir una dosificación terapéutica (en un modelo de animal de rata sin pelo) en un tiempo aproximado de dos horas.

El sistema de dos horas descrito en los informes, sin embargo, no es probable que proporcione un beneficio adicional respecto de la emesis, la cual puede producirse hasta varios días después de la exposición a un procedimiento emetogénico. Así mismo, incluso el marco de tiempo de dos horas para la consecución de un nivel de dosis terapéutica es también un periodo de tiempo inaceptablemente largo necesario para que el facultativo y el paciente estén esperando antes de un tratamiento emetogénico como por ejemplo la quimioterapia. Finalmente, los parches de iontoforesis no proporcionan un medio de administrar una segunda dosis de rescate para el tratamiento de la emesis,... [Seguir leyendo]

1.- Un dispositivo (1) desechable aplicado sobre la piel para la administración transdérmica de una pluralidad de dosis de una sustancia terapéutica cargada por iontoforesis, que comprende:

(a) un depósito (16) donante que contiene una cantidad de una sustancia terapéutica destinada a ser administrada transdérmicamente por iontoforesis, incluyendo además dicho depósito (16) donante una pluralidad de electrodos (18, 2) donantes que proporcionan fuentes separadas de un material reactivo selectivamente conectable para proporcionar una pluralidad de dosis sucesivas de una sustancia terapéutica;

(b) un contradepósito (12);

(c) una fuente de alimentación (28, 3) eléctrica conectada entre dicho depósito (16) donante y dicho contradepósito (12); y

(d) un sistema de control operable por usuario para controlar el flujo de corriente de dicho circuito para permitir que la sustancia terapéutica sea administrada de dicho depósito (16) donante.

2.- Un dispositivo (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sistema de control comprende además unos medios de conmutador (26) para conectar selectivamente cada uno de la pluralidad de electrodos (18, 2) donantes dentro de dicho circuito.

3.- Un dispositivo (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un circuito se ha completado y una primera dosis es administrada automáticamente tras la aplicación de dicho dispositivo (1) sobre la piel de un paciente.

4 - Un dispositivo (1) de acuerdo con la reivindicación 2, en el que un circuito se ha completado y una primera dosis es administrada automáticamente tras la aplicación de dicho dispositivo (1) sobre la piel de un paciente.

- Un dispositivo (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sistema de control comprende además un conmutador (26) de dos posiciones y dicho depósito (16) donante contiene dos electrodos (18, 2) donantes selectivamente conectados a dicho circuito mediante dicho conmutador (26) de forma que un primer electrodo (18) donante reactivo está conectado en dicho circuito tras la aplicación de dicho dispositivo (1) aplicado sobre la piel para proporcionar una primera dosis de dicha sustancia terapéutica y un segundo electrodo (2) donante reactivo puede selectivamente ser conectado mediante la operación de dicho conmutador (26) para administrar una segunda dosis de dicha sustancia terapéutica.

6.- Un dispositivo (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha sustancia terapéutica es granisetron.

7.- Un dispositivo (1) de acuerdo con la reivindicación 6, en el que cada una de dichas dosis está comprendida entre aproximadamente 3 pg y 1 pg.

8.- Un dispositivo (1) de acuerdo con la reivindicación 7, en el que al menos la primera dosis es administrada en aproximadamente 1 hora.

9.- Un dispositivo (1) de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho granisetron está contenido en una formulación de hidrogel.

1.- Un dispositivo (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

la sustancia terapéutica comprende granisetron,

el dispositivo (1) comprende un circuito (37) de control para controlar la corriente y proporciona un primer circuito eléctrico que comprende un primer electrodo (18) donante para administrar una dosis primaria comprendida entre aproximadamente 3 pg y aproximadamente 1 pg de granisetron en un periodo de tiempo inferior a 2 horas tras la aplicación del parche (1) sobre la superficie del cuerpo, y el sistema (26) operable por usuario permite la conexión de un segundo electrodo (2) donante en un circuito completo para administrar una dosis adicional comprendida entre aproximadamente 3 pg y 1 pg de granisetron.

11.- Un dispositivo (1, 1a) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho granisetron está contenido en una formulación de hidrogel.

12.- Un dispositivo (1, 1a) de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho granisetron se presenta bajo una forma que puede ser solo administrada por iontoforesis.

13.- Un dispositivo (1, 1a) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de granisetron administrada en el depósito (16) donante sobrepasa una cantidad total deseada destinada a ser administrada por los dispositivos (1, 1a) a un usuario.