Sistema iontoforético de administración de medicamentos.

Un sistema iontoforético de administración de medicamento autónomo preenvasado que puede llevarse puesto(10,

62,70,80) que comprende:

(a) un sustrato retirable (12);

(b) una matriz acuosa de ánodo(18) llevada de forma retirable sobre dicho sustrato (12) y aislada por unamembrana de liberación impermeable al agua (26,84);

(c) una matriz acuosa de cátodo (20) llevada de forma retirable sobre dicho sustrato (12) y aislada por unamembrana de liberación impermeable al agua (28,84);

(d) un dispositivo de iontoforesis (32) incluyendo un electrodo de ánodo (36) y un electrodo de cátodo (38) yuna fuente de energía eléctrica (40) llevada sobre dicho sustrato (12);

(e) en donde dicho dispositivo de iontoforesis (32) incluye rebajes conformados (46,48,64,66) asociadoscon dicho ánodo (36) y dicho cátodo (38) configurados para recibir dicha matriz acuosa de ánodo (18) ydicha matriz acuosa de cátodo (20), respectivamente, en relación conductora;

(f) al menos una línea de plegado (14,16,72,82) sobre dicho sustrato retirable para permitir al sistemapreenvasado plegarse sobre sí mismo para asociar por ello dicha matriz de ánodo(18) y dicha matriz decátodo (20) con dicho electroso de ánodo (36) y dicho electrodo de cátodo (38); y

(g) una cantidad de una especie de ión terapéutico a ser administrada transdérmicamente por iontoforesissituada en al menos una de dicha matriz de ánodo (18), dicha matriz de cátodo (20) y dicho dispositivo deiontoforesis.

I. Campo de la Invención [0001] La presente invención s refiere a la administración transdérmica de agentes terapéuticos por el uso de dispositivos llevados en la piel. Más particularmente, la invención se dirige a un sistema que se puede llevar puesto y y utiliza el principio de iontoforesis como un medio para introducir sustancias dentro del cuerpo. El sistema está envasado como un sistema autónomo fácilmente activado en forma de un parche bastante pequeño sobre la piel que contiene electrodos y un agente terapéutico. Cuando se aplica a la piel, el sistema completa un circuito y puede iniciar un flujo y duración controlada de corriente correspondiente a la velocidad deseada y cantidad del agente terapéutico a administrar.

II. Técnica Relacionada [0002] El proceso de iontoforesis fue descrito por LeDuc en 1908, y desde entonces ha encontrado uso comercial en la administración de compuestos cargados iónicamente tales como pilocarpina, dexametasona, y lidocaína. En este método de administración, los iones que tienen una carga positiva son conducidos por la piel en el lugar de un ánodo del sistema eléctrico electrolítico, mientras que los iones que tienen una carga negativa son conducidos por la piel en el sitio de un cátodo del sistema eléctrico electrolítico.

Con dispositivos iontoforéticos, el tiempo de aplicación y el nível de flujo de corriente (normalmente indicado en unidades de miliamperio-minutos) entre el ánodo y el cátodo está directamente correlacionado con la cantidad de medicamento administrada. La eficiencia de administración del medicamento en un sistema iontoforético puede ser medida por la proporción de corriente llevada por moléculas de medicamento, respecto a la corriente llevada por iones compeidores sin medicación con la misma carga que la medicación.

Los dispositivos de iontoforesis han incluido convencionalmente dos electrodos unidos a un paciente, cada uno de ellos conectado por medio de un cable a un instrumento eléctrico controlado por microprocesador. La medicación se coloca bajo uno o ambos de los electrodos, para administración en el cuerpo cuando el instrumento es activado. El instrumento se diseña para regular el flujo de corriente y el tiempo de aplicación. Ejemplos de tales instrumentos se describen en las patentes 5.254.081, y 5.431.625. La energía para estos dispositivos es normalmente provista por pilas CC, lo que cuando se proporciona energía para el cicuito controlado por microprocesador permite la aplicación de un voltaje a los electrodos para crear un flujo de corriente regulado. Estos sistemas con microprocesador son desventajosos por el hecho de que los pacientes están “unidos por cable” a un instrumento, lo que limita la movilidad del paciente y la capacidad de llevar a cabo actividades diarias normales. Un periodo normal de aplicación para la creación de anestesia en la piel es aproximadamente 10-20 minutos, lo que consume tiempo del instrumento, cuidador, y paciente.

Más recientemente, han sido desarrollados sistemas iontoforéticos que pueden llevarse puestos en los que los circuitos eléctricos y el suministro de energía están integrados en un un parche individual. Estos sistemas son ventajosos porque no tienen cables externos, y son mucho más pequeños de tamaño. Ejemplos de tales sistemas pueden encontrarse en las patentes U.S. 5.358.483; 5.458.569; 5.466.217; 5.605.536; y 5.651.768.

Normalmente, los iones de medicamento son administrados en el cuerpo desde un depósito acuoso de “medicamento” contenido en el dispositivo iontoforético, y se administran el contra-iones de carga opuesta desde un depósito “contra”. Un paso crítico en la iontoforesis implica el proceso para la incorporación de iones de medicamento y contra-iones en el dispositivo. Es bien conocido que si tal dispositivo es impropiamente cargado, el dispositivo no rendirá como se desea.

Con mucha frecuencia, las soluciones de medicamento/ion son almacenadas a distancia en cantidades a granel e introducidas a una capa absorbente del electrodo de iontoforesis en el momento de uso. Ejemplos de tales sistemas se describen en las patentes 5.087.241; 5.087.242; 5.846.217; y 6.421.561. Una ventaja de este enfoque es que los electrodos son envasados y almacenados en estado seco, lo que es óptimo para la vida en almacenamiento. Una desventaja de este enfoque es que los electrodos pueden ser fácilmente rellenados demasiado o no lo suficiente, por ello este aspecto requiere personal experimentado con buena técnica. Adicionalmente, dado que la solución de medicamento es almacenada por separado de los electrodos, se necesita la gestión de dos inventarios.

Para evitar la necesidad de que los usuarios incorporen el medicamento acuoso o depósito de iones en el momento de uso, la solución de medicamento puede ser preenvasada en el electrodo. Desafortunadamente, esto reduce inevitablemente la vida en almacenamiento. Durante el almacenaje, la humedad que emana de la solución de medicamento puede ser absorbida en materiales adyacentes, resultando en corrosión de componentes metálicos, degradación de fuentes de energía, e hidratación inadecuada del parche de medicamento. Las Patentes 5.738.647 y

5.817.044 divulgan un dispositivo donde un depósito acuoso se almacena en contacto con un conjunto de electrodo, y una capa seca de medicamento se introduce al depósito acuoso en el momento de uso. Desafortunadamente, con esta configuración el electrodo es aún almacenado en un medio húmedo, y es por tanto susceptible a deterioro corrosivo.

En la patente 5.685.837, se describe un sistema en el que un medicamento de interés, en forma seca, es preenvasado en el electrodo (s) . Esto ofrece dos ventajas. Primera, la humedad no está presente para comprometer la integridad de los componentes metálicos del electrodo durrante el almacenaje, y segunda, el medicamento de interés permanece muy estable. Esto ofrece una particular ventaja para la administración de ciertos medicamentos, tales como grandes polipéptidos, que tienen una estabilidad pobre en forma de solución. Sin embargo, este enfoque requiere un paso de activación de la humedad en el momento de uso, lo que puede implicar un retraso de tiempo o introducir una razón para fallo mecánico.

Muchas patentes describen sistemas donde las soluciones de medicamento son coenvasadas con el dispositivo iontoforético, pero posicionadas separadas de los electrodos y otro componentes metálicos hasta que se implementa un paso de “activación” en el momento de uso. Las Patentes 5.158.537; 5.288.289; 5.310.404; 5.320.598; 5.385.543; 5.645.527; 5.730.716; y 6.223.075 describen tales dispositivos. En estos dispositivos, un líquido co-envasado constituyente de electrolito se almacena a distancia de los electrodos, en un contenedor rompible y una etapa de acción mecánica en el momento de uso induce una transferencia de fluido a un depósito receptor adyacente a los electrodos. Estos sistemas permiten que sean incorporados volúmenes precisos de fluido en el momento de fabricación para evitar relleno en exceso; sin embargo, estos dispositivos son mecánicamente complejos, y pueden fallar si, por ejemplo, el envase es apretado durante el envío, el contenedor rompe y los fluidos son liberados prematuramente. Otros modos de fallo incluyen comprometer la ruta de administración del flujo durante el almacenaje, si por ejemplo el material plastificante hidrofóbico desgasificador es absorbido dentro del canal de fluido, inhibiendo la transferencia de fluido en el momento de uso.

Otra estrategia para incorporar medicamento dentro del dispositivo iontoforético se describe en la Patente US

4.383.529. En esa divulgación, se transfiere un gel preformado que contiene el medicamento a un recipiente de electrodo en el momento de uso. Las ventajas de este sistema incluyen la provisión de un volumen preciso predeterminado de gel de medicamento para prevenir sobrellenado, y el hecho de que usar la forma de gel de la matriz de medicamento asegura que el líquido no “fugará” durante el almacenaje o transferencia. Una desventaja signifcativa del dispositivo descrito, sin embargo, existe porque el usuario debe alinear visualmente el gel dentro del recipiente en el momento de uso, lo que es un proceso que puede ser difícil para pacientes ancianos. Adicionalmente, ese dispositivo requiere que el usuario aplique un material mucílago al electrodo antes de incorporar el gel de modo que se asegure la integridad del contacto eléctrico entre el electrodo y el gel de medicamento. Además, es necesario en el momento de uso rotar el gel sobre la capa de mucílago para extraer aire atrapado, lo que introduce otra fuente de error dependiente de la técnica. Finalmente, los geles... [Seguir leyendo]

1. Un sistema iontoforético de administración de medicamento autónomo preenvasado que puede llevarse puesto (10, 62, 70, 80) que comprende:

(a) un sustrato retirable (12) ;

(b) una matriz acuosa de ánodo (18) llevada de forma retirable sobre dicho sustrato (12) y aislada por una membrana de liberación impermeable al agua (26, 84) ;

(c) una matriz acuosa de cátodo (20) llevada de forma retirable sobre dicho sustrato (12) y aislada por una membrana de liberación impermeable al agua (28, 84) ;

(d) un dispositivo de iontoforesis (32) incluyendo un electrodo de ánodo (36) y un electrodo de cátodo (38) y una fuente de energía eléctrica (40) llevada sobre dicho sustrato (12) ;

(e) en donde dicho dispositivo de iontoforesis (32) incluye rebajes conformados (46, 48, 64, 66) asociados con dicho ánodo (36) y dicho cátodo (38) configurados para recibir dicha matriz acuosa de ánodo (18) y dicha matriz acuosa de cátodo (20) , respectivamente, en relación conductora;

(f) al menos una línea de plegado (14, 16, 72, 82) sobre dicho sustrato retirable para permitir al sistema preenvasado plegarse sobre sí mismo para asociar por ello dicha matriz de ánodo (18) y dicha matriz de cátodo (20) con dicho electroso de ánodo (36) y dicho electrodo de cátodo (38) ; y

(g) una cantidad de una especie de ión terapéutico a ser administrada transdérmicamente por iontoforesis situada en al menos una de dicha matriz de ánodo (18) , dicha matriz de cátodo (20) y dicho dispositivo de iontoforesis.

2. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 que además comprende una cantidad de adhesivo (34) para retener dicha matriz acuosa de ánodo y dicha matriz acuosa de cátodo inicialmente sobre dicho sustrato.

3. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicha membrana de liberación impermeable al agua (26) asociada con dicha matriz acuosa de ánodo (18) está separada de dicha membrana de liberación impermeable al agua (28) asociada con dicha matriz acuosa de cátodo (20) y en el que ambas dichas membranas de liberación impermeables al agua están provistas con lengüetas de tirar (30, 31) que las capacitan para ser despegadas cuando se desee.

4. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que la retirada de dicho sustrato retirable (12) expone dicha matriz de ánodo (18) y dicha matriz de cátodo (20) para aplicación a la piel de un paciente.

5. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicha matriz acuosa de ánodo (18) y dicha matriz acuosa de cátodo (20) son llevadas en rebajes (46, 48, 64, 66) en dicho sustrato.

6. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicho sustrato

(12) está provisto con una pluralidad de líneas de plegado (14, 16, 72, 82) .

7. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicha especie de ión terapéutico es una forma de fentanilo y está situada en dicha matriz de ánodo (18) .

8. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicha matriz de ánodo (18) y dicha matriz de cátodo (20) incluyen un hidrogel o material altamente viscoso.

9. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 8 en el que dicho hidrogel

o material altamente viscoso se selecciona del grupo compuesto de agarosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, carboximetilcelulosa, y combinaciones de los mismos.

10. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicha matriz de ánodo (18) y dicha matriz de cátodo (20) incluyen un material fibroso.

11. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 10 en el que dicho material fibroso se selecciona del grupo compuesto de celulosa, poliéster y polipropileno y combinaciones de los mismos.

12. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 10 en el que dicha matriz de ánodo (18) y dicha matriz de cátodo (20) incluyen un hidrogel o material altamente viscoso.

13. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 11 en el que dicha matriz

de ánodo (18) y dicha matriz de cátodo (20) contienen un hidrogel o material altamente viscoso seleccionado del grupo compuesto de agarosa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa son también aceptables.

14. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicha

cantidad de especie de ión terapéutico a ser administrada transdérmicamente por iontoforesis está situada en dicho dispositivo de iontoforesis (32) en un estado seco previo a la activación.

15. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicha matriz de ánodo (18) y dicha matriz de cátodo (20) incluyen al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en humectantes y agentes antifungicos.

16. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicho dispositivo de iontoforesis (32) incluye un sistema de control de voltaje (100) .

17. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 16 en el que dicho dispositivo de control de voltaje además incluye un interruptor de dos posiciones alto-bajo (112) .

18. Un sistema d iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 con dos líneas de

plegado (14, 16) sobre el sustrato respectivamente situadas en puntos medios entre las respectivas matrices (18, 20) y el dispositivo de iontoforesis (32) configuradas de tal modo que cuando el sustrato se pliega por dichas líneas de plegado (14, 16) , las matrices acoplan con el dispositivo de iontoforesis.

19. Un sistema iontoforético de administración de medicamento como en la Reivindicación 1 en el que dicha matriz

de ánodo (18) y dicha matriz de cátodo (20) están dispuestas sobre lados opuestos de y separados de dicho 20 dispositivo de iontoforesis (32) cuando dicho sistema está en un estado preenvasado.