Sistema de suministro de polímero estabilizado.

Una composición para uso como una formulación de liberación controlada que comprende un polímero termoplástico biocompatible,

biodegradable, un asociado de estabilización que comprende un ácido policarboxílico, un ácido polifosfórico, o un ácido polisulfónico, un agente bioactivo nucleofílico, que comprende además un líquido orgánico, siendo la composición una composición fluida libre de sólidos preformados.

Sistema de suministro de polímero estabilizado Campo de la invención El campo de la invención se refiere a un sistema de suministro para la administración sostenida y controlada a un animal de un grupo de agentes bioactivos. Más particularmente, la invención se refiere a un sistema de suministro y un método para el suministro de un agente bioactivo que contiene un grupo funcional nucleofílico por medio de un implante biodegradable de liberación continuada.

Antecedentes de la invención Los implantes poliméricos son útiles como sistemas de suministro para la liberación controlada y continuada de agentes bioactivos a animales, incluyendo los seres humanos. Los implantes pueden tener la forma de sólidos poliméricos o de líquidos farmacéuticos en depósitos mecánicos. Estos tipos de implantes se insertan en el cuerpo de un paciente mediante procedimientos invasivos quirúrgicos. Sin embargo, estos procedimientos quirúrgicos son incómodos y pueden ser peligrosos. También requieren de una intervención quirúrgica adicional para extraer el implante o el depósito después de completar el suministro del fármaco. Por estas razones, la tecnología de implantes se ha concentrado mucho en implantes biodegradables. Sin embargo, muchos implantes biodegradables requieren del procedimiento quirúrgico invasivo para lograr la implantación. Recientemente, se han desarrollado implantes biodegradables inyectable que evitan la necesidad de tales procedimientos quirúrgicos. Uno de tales sistemas de implante se basa en micropartículas, mientras que otro se basa en la formación de implantes in situ mediante inyección de una composición fluida. Tales composiciones que pueden fluir pueden estar compuestas de polímeros que son líquidos a temperatura ambiente, pero se solidifican tras el calentamiento (Pluronics) , soluciones de polímero que coagulan tras el contacto con fluidos corporales, o soluciones de polímero que permanezcan en estado líquido, pero que son tan viscosas que no se dispersan tan fácilmente cuando se inyectan.

Los polímeros para tales implantes de liberación controlada han sido un foco de investigación durante años. Su biodegradabilidad, control de la liberación, efecto de ráfaga, solidificación y características adicionales han sido mejorados a través de tales investigaciones. Pluronics, poliésteres, poliamidas, poliéteres y sus híbridos son unos pocos ejemplos de estos polímeros. Con mucho, el polímero más popular para uso en un implante biodegradable es el poliéster.

El poliéster y sus parientes cercanos, el polianhídrido y policarbonato son bien conocidos y han sido utilizados en aplicaciones farmacéuticas durante muchos años. Por ejemplo, el poliglicólido es el material polimérico usado típicamente para suturas absorbibles. La biocompatibilidad de estos poliésteres se debe en parte al hecho de que se degradan por rutas bioquímicas rutinarias y resultan en productos metabólicos de origen natural.

La biodegradabilidad de estos polímeros se basa en su capacidad de ser hidrolizados. En tejido vivo, su degradación se produce a través de la escisión del enlace éster o similar al de un éster. Esta escisión del éster se ve facilitada por grupos nucleofílicos, tales como grupos amina, dentro del sitio enzimático de una enzima apropiada, por grupos nucleofílicos de moléculas de suero sanguíneo, y por compuestos nucleofílicos por lo general en presencia de agua. Esta biodegradabilidad fácil es un beneficio significativo para el uso médico, pero la susceptibilidad también presenta un problema.

Una amplia variedad de agentes bioactivos que son adecuados para el suministro a través de implantes biodegradables contienen tales grupos nucleofílicos. Estos agentes bioactivos incluyen péptidos, polipéptidos, proteínas, nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos y pequeñas moléculas orgánicas, naturales y sintéticos, que tienen actividad farmacológica y fisiológica. Se reconoce fácilmente que estas moléculas a menudo contienen uno o más grupos nucleofílicos tales como grupos amina.

La presencia de un grupo funcional nucleofílico sobre el agente bioactivo puede conducir a una interacción entre el agente y el polímero biodegradable de la composición. En consecuencia, cuando se combinan el agente y el polímero biodegradable, la misma actividad de degradación puede ocurrir a través de la interacción del agente del polímero biodegradable en lugar de únicamente a través de la interacción de los tejidos vivos con el polímero biodegradable. Tal interacción puede afectar ya sea el carácter físico o químico de la composición resultante en una pérdida de las ventajas de un implante de suministro continuado y controlado. Esta interacción perjudicial puede afectar el carácter y la estabilidad de la composición antes de la administración, puede afectar la formación de un implante consistente después de la administración, y puede afectar la liberación controlada y continuada del agente bioactivo desde el implante.

Por lo tanto, existe una necesidad por desarrollar composiciones de liberación controlada que prevengan o

minimicen la degradación indeseable del polímero de liberación controlada por el agente bioactivo. Una necesidad adicional es el desarrollo de precursores de implantes y / o de composiciones de implantes inyectables que formen implantes estables y consistentes para el suministro de agentes bioactivos. También existe la necesidad de desarrollar una composición de liberación controlada que pueda ser formulada y almacenada como una mezcla unificada de un polímero de la composición y el agente bioactivo. Además, existe la necesidad de desarrollar tal composición unificada que proporcione implantes con duración variable de liberación controlada del agente bioactivo.

La solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2004/0175429 A1 describe composiciones biodegradables de micropartículas, y métodos para la generación de micropartículas biodegradables y biocompatibles que estabilizan las proteínas y también controlan la cinética de liberación de proteínas durante un período de varias semanas hasta varios meses bajo condiciones fisiológicas.

El documento EP 1 430 915 A1 se refiere a dispositivos médicos o composiciones farmacéuticas, que contienen cada uno un polímero sintético, biodegradable y biocompatible que es el producto de reacción de un ácido polibásico

o derivado del mismo, un monoglicérido y un poliol catiónico.

La solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2004/0001890 A1 se refiere a la formulación de micropartículas de liberación continuada para administración parenteral de sustancias biológicamente activas, especialmente fármacos. Más específicamente, se refiere a micropartículas que contienen un fármaco recubierto, en donde el recubrimiento es una cera polimérica sintética, bioabsorbible y biocompatible que es el producto de reacción de un ácido polibásico

o derivado del mismo, un poliol y un ácido graso, teniendo la cera polimérica un punto de fusión menor de aproximadamente 70 º C, según se determinó por calorimetría de barrido diferencial.

El documento WO 90/11070 A1 divulga un dispositivo de suministro de liberación controlada para proteínas macromoleculares que comprende una cápsula exterior soluble en agua que rodea completamente un compartimento interior que contiene una pluralidad de perlas no uniformes.

El documento EP 0 052 510 A1 se refiere a nuevas composiciones de microcápsulas de liberación continuada que comprenden polipéptidos hormonalmente activos solubles en agua, y opcionalmente, un agente que modifica la hidrólisis del polímero encapsulado en polímeros biodegradables y biocompatibles tales como copolímeros poli (láctido-co-glicólido) .

La patente de los Estados Unidos No. 6.120.787 se refiere a un método de preparación de micropartículas de liberación continuada administrables por vía parenteral, que comprende la preparación de partículas de núcleo en un medio acuoso que está esencialmente libre de disolvente orgánico, estando una sustancia biológicamente activa atrapada en su interior durante o después de dicha preparación, el secado de las partículas de núcleo y el recubrimiento de la mismas con un polímero que controla la liberación mediante la técnica de suspensión al aire a fin de crear una caparazón sobre las partículas del núcleo sin ningún exposición perjudicial de la sustancia activa al disolvente orgánico. También se proporcionan las micropartículas que se pueden obtener mediante tal método.

La patente de los Estados Unidos No. 4.666.704 describe una composición que puede ser implantada de liberación controlada que incluye un núcleo que comprende... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso como una formulación de liberación controlada que comprende un polímero termoplástico biocompatible, biodegradable, un asociado de estabilización que comprende un ácido policarboxílico, un ácido polifosfórico, o un ácido polisulfónico, un agente bioactivo nucleofílico, que comprende además un líquido orgánico, siendo la composición una composición fluida libre de sólidos preformados.

2. Una composición de la reivindicación 1 en donde el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable es un poliéster, polianhídrido o policarbonato; y opcionalmente, el polímero termoplástico es un polímero lineal, o es un polímero ramificado.

3. Una composición de la reivindicación 1 en donde el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable comprende unidades residuales monoméricas que tienen una identidad de grupo químico de un éster, un polímero de una unidad residual monomérica de una identidad de grupo químico única que contiene una o más estructuras químicas individuales que tienen la única identidad del grupo químico; y combinaciones de unidades monoméricas residuales de múltiples estructuras químicas individuales que contienen las unidades monoméricas en forma aleatoria u ordenadas en bloques.

4. Una composición de la reivindicación 1 en donde el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable comprende un polímero seleccionado del grupo de poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactonas, polihidroxibutiratos, poliortoésteres, poliésteres, copolímeros de los mismos, copolímeros en bloque de los mismos, terpolímeros de los mismos, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos; y opcionalmente, el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable es un polímero o copolímero de unidades monoméricas de láctido, unidades monoméricas de caprolactona, unidades monoméricas de glicólido, o cualquier combinación de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 1 en donde el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable es un poli (DL-láctido-co-glicólido) ; y opcionalmente tiene un grupo terminal carboxilo; o alternativamente y opcionalmente no tiene un grupo terminal carboxilo y contiene una fracción diol; u opcionalmente el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable es 50/50 poli (DL-láctido-co-glicólido) que tiene un grupo terminal carboxilo; u opcionalmente, el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable es 75/25 poli (DL-láctido-co-glicólido) sin un grupo terminal carboxilo y contiene una fracción diol.

6. La composición de la reivindicación 1 en donde el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable está presente en aproximadamente 20% en peso hasta aproximadamente 80% en peso de la composición.

7. La composición de la reivindicación 1 en donde el polímero termoplástico biocompatible, biodegradable tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 5.000 hasta aproximadamente 100.000.

8. La composición de la reivindicación 1 en donde el líquido orgánico biocompatible tiene una solubilidad en agua que va desde completamente insoluble en agua en cualquier proporción hasta completamente soluble en todas las proporciones en agua, o alternativamente, el líquido orgánico biocompatible, tiene un parámetro de solubilidad en un fluido seleccionado de entre el grupo que consiste de agua, medio acuoso y fluido corporal, y el parámetro de solubilidad es una cualquiera de las condiciones:

inmiscible, ligeramente soluble, moderadamente soluble, completamente soluble, en ciertas proporciones y completamente soluble en todas las proporciones; o alternativamente, el líquido orgánico biocompatible es completamente insoluble en agua pero se difundirá en el fluido corporal, o alternativamente, el líquido orgánico biocompatible es al menos parcialmente soluble en agua; o alternativamente, el liquido orgánico biocompatible es completamente soluble en agua.

9. La composición de la reivindicación 1 en donde el líquido orgánico biocompatible es un compuesto orgánico cíclico, alifático, alifático lineal, alifático ramificado o aromático que es un líquido a temperatura ambiente y fisiológica y contiene al menos un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de alcohol, cetona, éter, amida, amina, alquilamina, éster, carbonato, sulfóxido, sulfona y sulfonato, y opcionalmente, el líquido orgánico biocompatible se selecciona del grupo que consistente de compuestos heterocíclicos sustituidos, ésteres de ácido carbónico y alquil alcoholes, alquil ésteres de ácidos monocarboxílicos, aril ésteres de ácidos monocarboxílicos, aralquil ésteres de ácidos monocarboxílicos, alquil ésteres de ácidos dicarboxílicos, aril ésteres de ácidos dicarboxílicos, aralquil ésteres de ácidos dicarboxílicos, alquil ésteres de ácidos tricarboxílico, aril ésteres de ácidos tricarboxílicos, aralquil ésteres de ácidos tricarboxílicos, alquil cetonas, aril cetonas, aralquil cetonas, alcoholes, polialcoholes, alquilamidas, dialquilamidas, alquilsulfóxidos, dialquilsulfóxidos, alquilsulfonas, dialquilsulfonas, lactonas, alquil amidas cíclicas, alquil aminas cíclicas, amidas aromáticas, aminas aromáticas, mezclas de los mismos, y combinaciones de los mismos; y opcionalmente, el líquido orgánico biocompatible se selecciona de entre el grupo que consiste de N-metil2-pirrolidona, 2-pirrolidona, alcohol alifático C2 â?" C8, glicerol, tetraglicol, glicerol formal, 2, 2-dimetil-1, 3-dioxolona-4

metanol, acetato de etilo, lactato de etilo, butirato de etilo, malonato de dibutilo, citrato de tributilo, tri-n-hexil acetilcitrato, dietil succinato, dietil glutarato, dietil malonato, trietil citrato, triacetina, tributirina, dietil carbonato, propilén carbonato, acetona, metil etil cetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, caprolactama, dimetil sulfóxido, dimetil sulfona, tetrahidrofurano, caprolactama, N, N-dietil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2- (1H) -pirimidinona, bencil benzoato, y combinaciones de los mismos; o alternativamente, el líquido biocompatible tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 32 hasta aproximadamente 1.000.

10. La composición de la reivindicación 1 en donde el líquido orgánico biocompatible es N-metil-2-pirrolidona, 2pirrolidona, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, propilén carbonato, caprolactama, triacetina, bencil benzoato o cualquier combinación de los mismos; y preferiblemente, el líquido orgánico biocompatible es N-metil-2-pirrolidona.

11. La composición de la reivindicación 1 en donde el líquido biocompatible está presente en aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 80% en peso de la composición.

12. La composición de la reivindicación 1 en donde el líquido biocompatible es dispersable en al menos un medio acuoso, agua, o fluido corporal pero no es dispersable en todos los medios, agua y fluido corporal.

13. La composición de la reivindicación 1 que comprende además al menos uno de:

un agente de modificación de la velocidad de liberación para controlar la velocidad de liberación del péptido o polipéptido in vivo desde una matriz de implante; un agente formador de poros; un agente controlador de la cristalización, biodegradable; un plastificante; una agente de lixiviación; un reforzador de penetración; un agente de alteración de la absorción; un colorante; un agente de solubilización; o cualquier combinación de los mismo, y opcionalmente, el agente de modificación de la velocidad de liberación se selecciona del grupo que consiste de un éster de un ácido monocarboxílico, un éster de un ácido dicarboxílico, un éster de un ácido tricarboxílico, un poli hidroxi alcohol, un ácido graso, un triléster de glicerol, un esterol, un alcohol, y cualquier combinación de los mismos; y opcionalmente, el agente de modificación de la velocidad de liberación se selecciona del grupo que consiste de 2etoxietil acetato, acetato de metilo, acetato de etilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dibutilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, dimetiloxalato, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tributilo, citrato de acetil trietilo, triacetato de glicerol, di (n-butil) sebacato, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, sorbitol, triglicéridos, aceite de soja epoxidado, colesterol, un alcanol C6-C12, 2-etoxietanol, y cualquier combinación de los mismos; y opcionalmente, el agente de formación de poros es un azúcar, sal, un polímero soluble en agua, o un líquido orgánico soluble en agua; y opcionalmente, el agente controlador de la cristalización, biodegradable se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, hidroxiapatita, fosfato de calcio, apatita de calcio, sulfato de calcio, bicarbonato de calcio, cloruro de calcio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, estearato de calcio, palmitato de calcio, estearato de sodio, dextrano, almidón, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, polivinil alcohol, palmitato de glicerol, estearato de glicerol, citrato de trietilo, lactato de etilo, poli (etilenglicol) , poli (vinil pirrolidona) , poli (láctido-co-caprolactona) , y combinaciones de los mismos; y opcionalmente, el agente de modificación se selecciona del grupo que consiste de ésteres benzoico, ésteres ftálicos, benzilftalatos, benzoatos de glicol, trimelitatos, adipatos, azelatos, sebacatos, ésteres de ácidos alifáticos y aromáticos mono, di, o tricarboxílicos, fosfatos orgánicos, aceite de sésamo, aceite de soja, y combinaciones de los mismos, y opcionalmente, el agente e alteración de la absorción se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol, glicerol, urea, dietil sebacato de sodio, lauril sulfato, lauril sulfato de sodio, etoxilatos de sorbitán, ácido oleico, ésteres de carboxilato de pirrolidona, N-metilpirrolidona, N, N-dietil-m-tolumida, dimetil sulfóxido, alquil metil sulfóxidos, y combinaciones de los mismos; y opcionalmente, el agente de solubilización se selecciona del grupo que consiste de un tensoactivo, un emulsionante, un ácido suave simple, una sal y cualquier combinación de los mismos; y opcionalmente, el agente de modificación de la velocidad es una sustancia orgánica insoluble en agua, en donde opcionalmente, la sustancia orgánica insoluble en agua es un éster de un ácido mono, di o tricarboxílico.

14. Un kit farmacéutico adecuado para la formación in situ de un implante biodegradable en un cuerpo, comprendiendo el kit:

un contenedor que contiene al menos la composición fluida de acuerdo con la reivindicación 1, y opcionalmente, el contenedor es una jeringa.