Formulaciones poliméricas de aporte de leuprolida con eficacia mejorada.

Una composición fluida adecuada para la utilización como un implante de liberación controlada,

en donde lacomposición fluida comprende:

(a) un poliéster termoplástico biodegradable que es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros,uno de sus terpolímeros o una de sus combinaciones, siendo el poliéster al menos sustancialmente insolubleen un medio acuoso o un fluido corporal;

(b) un disolvente aprótico polar biocompatible que es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,Ndimetilformamida,carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones, endonde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluidocorporal; y

(c) acetato de leuprolida en una cantidad suficiente para reducir los niveles de LHRH en un ser humano.

Formulaciones poliméricas de aporte de leuprolida con eficacia mejorada Antecedentes de la Invención El acetato de leuprolida es un análogo de agonistas de LHRH que es útil en el tratamiento paliativo de cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis y pubertad precoz relacionados con hormonas. Con la utilización continuada, el acetato de leuprolida provoca desensibilización de la pituitaria y regulación a la baja que afecta al eje pituitario-gonadal, conduciendo a niveles en circulación reducidos de hormonas luteinizantes y sexuales. En pacientes con cáncer de próstata avanzado, alcanzar niveles de testosterona en circulación de menos de o igual a 0, 5 ng/ml (nivel de castración química) es un indicador farmacológico deseado de acción terapéutica.

Originalmente, el acetato de leuprolida se introdujo en el mercado en los Estados Unidos como una inyección subcutánea (s. c.) diaria de la solución de análogo. La incomodidad de las inyecciones repetitivas crónicas se eliminó más tarde mediante el desarrollo de un producto de depósito de liberación sostenida mensual basado en microesferas de poli (DL-láctido-co-glicólido) (Lupron® Depot) . Actualmente, están ampliamente disponibles formulaciones de uno, tres y cuatro meses como inyecciones intramusculares (i. m.) de microesferas.

Aunque las microesferas Lupron® Depot actuales parecen ser eficaces, los productos en forma de microesferas son difíciles de fabricar, y todos requieren una inyección intramuscular (i. m.) profunda utilizando grandes volúmenes de fluido para asegurar que todas las microesferas sean administradas apropiadamente al paciente.

Estas inyecciones a menudo son dolorosas y conducen a daño a los tejidos.

Se han empleado polímeros biodegradables distintos de Lupron® Depot en muchas aplicaciones médicas, incluyendo ajustes de aporte de fármacos. Generalmente, el fármaco se incorpora en la composición polimérica y se forma en la conformación deseada fuera del cuerpo. A continuación, típicamente, el implante sólido se inserta en el cuerpo de un ser humano, un animal, un ave y similares a través de una incisión.

Alternativamente, pequeñas partículas discretas compuestas por estos polímeros se pueden inyectar en el cuerpo mediante una jeringa. Preferiblemente, sin embargo, algunos de estos polímeros se pueden inyectar a través de una jeringa como una composición polimérica líquida.

Composiciones poliméricas líquidas útiles para sistemas de aporte de fármacos de liberación controlada biodegradables se describen, p. ej., en las Pat. EE. UU. nº 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153, 5.990.194 y 5.324.519. Estas composiciones se administran al cuerpo en estado líquido o, alternativamente, como una solución, típicamente a través de una jeringa. Una vez en el cuerpo, la composición se coagula como un sólido. Un tipo de composición polimérica incluye un polímero o copolímero termoplástico no reactivo disuelto en un disolvente dispersable en los fluidos corporales. Esta solución polimérica se pone en el cuerpo, donde el polímero se cuaja o se solidifica precipitativamente con la disipación o la difusión del disolvente en los tejidos corporales circundantes. Se espera que estas composiciones sean tan eficaces como Lupron® Depot, ya que la leuprolida de estas composiciones es la misma que la que está en el Lupron® Depot y los polímeros son similares.

WO 00/24374 divulga composiciones fluidas que comprenden copolímeros de láctido/glicólido termoplásticos biodegradables.

Sorprendentemente, sin embargo, se ha descubierto que las composiciones poliméricas líquidas según la presente invención son más eficaces para aportar acetato de leuprolida que Lupron® Depot. Específicamente, los niveles de testosterona obtenidos con las composiciones poliméricas líquidas de la presente invención que contienen el acetato de leuprolida son inferiores en tiempos prolongados en perros en comparación con Lupron® Depot, y también en el punto de seis meses en seres humanos, en comparación con el valor presentado en la bibliografía para Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, enero, 68 (1990) ) .

Compendio de la Invención La presente invención proporciona una composición fluida que es adecuada para la utilización como un implante de liberación controlada de acetato de leuprolida. La composición fluida incluye un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal. La composición fluida también incluye un disolvente aprótico polar biocompatible. El disolvente aprótico polar biocompatible puede ser una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter o un sulfonilo. El disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal. La composición fluida también incluye acetato de leuprolida. El acetato de leuprolida está presente preferiblemente en de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 4% en peso de la composición o en de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 8% en peso de la composición. Preferiblemente, la composición fluida se formula como un sistema de aporte subcutáneo inyectable. Preferiblemente, la composición inyectable tiene un volumen de aproximadamente 0, 20 ml a aproximadamente 0, 40 ml o de aproximadamente 0, 30 ml a aproximadamente 0, 50 ml. La composición inyectable se formula preferiblemente para la administración aproximadamente una vez al mes, aproximadamente una vez cada tres meses o de aproximadamente una vez cada cuatro meses a aproximadamente una vez cada seis meses.

Preferiblemente, la composición fluida es un líquido o una composición en forma de gel, adecuados para la inyección en un paciente.

Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable es un poliláctido, un poliglicólido, una policaprolactona, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros, o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros, o una de sus combinaciones. Más preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es poli (DLláctido-co-glicólido) 50/50 que tiene un grupo terminal carboxi o es poli (DL-láctido-co-glicólido) 75/25 con un grupo terminal carboxi que está protegido. El poliéster termoplástico biodegradable adecuado puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, con tal de que el poliéster termoplástico biodegradable sea al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal. El poliéster termoplástico biodegradable adecuado está presente preferiblemente en de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 40% en peso de la composición fluida o está presente en de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 50% en peso de la composición fluida. Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular medio de aproximadamente 23.000 a aproximadamente 45.000 o de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 24.000.

Preferiblemente, el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente, el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona.

Preferiblemente, el disolvente aprótico polar está presente en de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 70% en peso de la composición o está presente en de aproximadamente 45% en peso a aproximadamente 55% en peso de la composición. La presente invención también proporciona un método para formar una composición fluida. La composición fluida es útil como un implante de liberación controlada. El método incluye mezclar, en cualquier orden, un poliéster termoplástico biodegradable, un disolvente aprótico polar biocompatible y acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se divulgó anteriormente. La mezcladura se realiza durante un período de tiempo suficiente para formar la composición fluida para la utilización como un implante de liberación controlada. Preferiblemente, el poliéster termoplástico biocompatible y el disolvente aprótico polar biocompatible se mezclan entre sí para formar una mezcla y la mezcla se combina a continuación con el acetato de leuprolida para formar la composición fluida.

La presente invención también proporciona un implante biodegradable formado in situ, en un paciente. El producto de implante biodegradable se prepara mediante el procedimiento de inyectar una composición fluida dentro del cuerpo del paciente y dejar que el disolvente aprótico polar... [Seguir leyendo]

1. Una composición fluida adecuada para la utilización como un implante de liberación controlada, en donde la composición fluida comprende:

(a) un poliéster termoplástico biodegradable que es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros o una de sus combinaciones, siendo el poliéster al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal;

(b) un disolvente aprótico polar biocompatible que es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, Ndimetilformamida, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones, en donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal; y

(c) acetato de leuprolida en una cantidad suficiente para reducir los niveles de LHRH en un ser humano.

2. La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable es poli (DLláctido-co-glicólido) 75/25 sin un grupo terminal carboxi.

3. La composición fluida según la reivindicación 2, en la que el poliéster termoplástico sin un grupo terminal carboxi tiene un grupo protector de carboxi que es un alquilo (C1-C12) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo.

4. La composición fluida según la reivindicación 2, en la que el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular medio de 15.000 a 24.000, y está presente en una cantidad de 40% en peso a 50% en peso de la composición.

5. La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2pirrolidona.

6. La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el disolvente aprótico polar biocompatible está presente en una cantidad de 45% en peso a 70% en peso de la composición.

7. La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el acetato de leuprolida está presente en una cantidad de 4% en peso a 8% en peso de la composición.

8. La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable está presente en una cantidad de 30% en peso a 50% en peso de la composición.

9. La composición fluida según la reivindicación 1, formulada como un sistema de aporte subcutáneo inyectable.

10. La composición fluida según la reivindicación 9, que tiene un volumen de 0, 30 ml a 0, 50 ml.

11. La composición fluida según la reivindicación 9, formulada para la administración aproximadamente una vez cada tres meses.

12. La composición fluida según la reivindicación 9, formulada para la administración de aproximadamente una vez cada cuatro meses a aproximadamente una vez cada seis meses.

13. Un método para formar una composición fluida para la utilización como un implante de liberación controlada, mezclando, en cualquier orden:

(a) una composición de polímero que comprende un poliéster termoplástico biodegradable que es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros o una de sus combinaciones y que es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal;

(b) un disolvente aprótico polar biocompatible que es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, Ndimetilformamida, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones, en donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal; y

(c) acetato de leuprolida en una cantidad suficiente para disminuir los niveles de LHRH en un ser humano;

en donde la mezcladura se realiza durante un período de tiempo suficiente eficaz para formar la composición fluida para la utilización como un implante de liberación controlada.

14. El método según la reivindicación 13, en la que el poliéster termoplástico biodegradable y el disolvente aprótico polar biocompatible se mezclan entre sí para formar una mezcla y la mezcla se mezcla a continuación con el acetato 5 de leuprolida para formar la composición fluida.

15. Un estuche que comprende:

(a) un primer recipiente que comprende una composición que comprende un poliéster termoplástico biodegradable que es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros o una de sus combinaciones y que es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal;

y

un disolvente aprótico polar biocompatible que es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones, en donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal; y

(b) un segundo recipiente que comprende acetato de leuprolida, en donde el espacio de tiempo en el que el

acetato de leuprolida se libera desde el implante de liberación controlada formado cuando los dos recipientes se combinan y los contenidos combinados se inyectan en el cuerpo de un paciente está influenciado por el tipo, el peso molecular y la cantidad del poliéster termoplástico biodegradable y/o el tipo y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible.

16. El estuche según la reivindicación 15, en el que los recipientes primero y segundo son jeringas.

17. El estuche según la reivindicación 15 o 16, en el que el acetato de leuprolida está liofilizado.

18. El estuche según la reivindicación 15, 16 o 17, en el que el primer recipiente está conectado directamente al segundo recipiente.

19. Una composición fluida según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5-10, en la que el poliéster es poli (DLláctido-co-glicólido) 50/60 que tiene un grupo terminal carboxi.