Composición fluida que comprende composiciones poliméricas y oligoméricas biocompatibles.

Una composición fluida que comprende:

un polímero de poliéster termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en fluido corporal;

un líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible; y

un agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo,

en la que el líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible es de fórmula I, II, III, IV o V:**Fórmula**

en las que:

cada R1 es, de manera independiente, alquilo (C1-C12) o alquiléster (C1-C12) alquilencarboxílico (C1-C12);

cada R2 es, de manera independiente, alquilo (C1-C12), carbonil-alquilo (C1-C12) o alquiléster (C1-C12) carboxílico;

cada R3 es, de manera independiente, alquileno (C1-C12);

R4 es alquileno (C1-C12), carbonil-alquilcarbonilo (C1-C12) o cicloalcadiílo (C3-C12);

R5 es alcatriílo (C1-C12) o cicloalcatriílo (C3-C12);

R6 es alquileno (C1-C12), alquino (C1-C12), cicloalcadiílo (C3-C12), alcatriílo (C1-C12) o cicloalcatriílo (C3-C12);

R7 es alquileno (C1-C12) o alcatriílo (C1-C12),

X está ausente o es oxígeno;

W está ausente, o es carbonilo o carboniloxi; y

cualquier alquilo o alquileno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más oxo, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C12), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, y estar opcionalmente interrumpido en el carbono con uno o más oxi, imino o tio, y estar opcionalmente parcialmente insaturado; y cada a, b, c y d es, de manera independiente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5.

Composición fluida que comprende composiciones poliméricas y oligoméricas biocompatibles Campo de la invención El campo de la invención es composiciones poliméricas y oligoméricas biocompatibles para la formación in situ de implantes, implantes que liberan un agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo a una velocidad controlada.

Antecedentes de la invención Las composiciones adaptadas para su uso en sistemas de administración de liberación controlada, tales como los implantes biodegradables y bioerosionables, son bien conocidas. En general, dichos sistemas de liberación controlada resultan ventajosos, pues proporcionan la liberación controlada y sostenida de medicamentos, a menudo directamente en o cerca del sitio de acción deseado, durante un período de días, semanas o incluso meses.

Los sistemas de liberación controlada incluyen matrices poliméricas que se sabe que son descompuestas en el organismo por diversas sustancias endógenas, tales como enzimas y agua, tales como poliésteres, incluyendo poliláctido, poli-glicólido, policaprolactona y copolímeros de las mismas, así como versiones protegidas usando monoalcanoles C1-C10 y versiones de cadena extendida usando dioles y polioles C2-C30. Se prefieren especialmente los “copolímeros de PLG" preparados a partir de glicólido (1, 4-dioxan-2, 5-diona, lactona de dímero cíclico de ácido glicólico) y láctido (3, 6-dimetil-1, 4-dioxan-2, 5-diona, lactona de dímero cíclico de ácido láctico) , así como las versiones protegidas y de cadena extendida de los mismos. Estos materiales copoliméricos se ven particularmente favorecidos para la presente solicitud debido a su fácil descomposición in vivo por el agua o enzimas en el organismo en materiales no tóxicos, y sus propiedades favorables en el control temporal de la liberación de agentes biológicamente activos ("agentes bioactivos") que pueden estar contenidos dentro de una masa del polímero.

Por lo general, estos sistemas de liberación controlada se preparan con un líquido orgánico aprótico polar biocompatible, inyectado en el cuerpo de un paciente, y el líquido orgánico aprótico polar biocompatible se disipa produciendo un implante biodegradable sólido o de gel. Sin embargo, algunos líquidos orgánicos apróticos polares biocompatibles pueden tener propiedades toxicológicas desfavorables y/o ser irritantes para el paciente.

El documento US 6.815.469 desvela líquidos oligoméricos protegidos terminalmente biocompatibles que poseen grupos carboxilo libres e hidroxilo libres. El documento EP 1 586 309 se dirige a formulaciones de administración fluidas.

Existe una necesidad continua por desarrollar líquidos que tengan propiedades toxicológicas favorables y que no sean irritantes para el paciente, para la formación de implantes in situ.

Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones poliméricas y oligoméricas biocompatibles para la formación de implantes in situ, implantes que liberan un agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo a una velocidad controlada. Estas composiciones incluyen líquidos oligoméricos protegidos terminalmente biocompatibles que son útiles para la formación de implantes in situ, porque tienen muy buena biocompatibilidad y baja toxicidad. Estos líquidos oligoméricos protegidos terminalmente biocompatibles son eficaces para la disolución de un polímero específico, tienen un cierto grado de hidrosolubilidad y se pueden fabricar a la medida para disolver un determinado principio activo farmacéutico. Al ser oligómeros protegidos terminalmente de, por ejemplo, láctido, glicólido, ácido láctico y/o ácido glicólico, estos líquidos oligoméricos biocompatibles son degradados fácilmente por el organismo mediante hidrólisis, produciendo compuestos con características toxicológicas conocidas y aceptables.

Los líquidos oligoméricos protegidos terminalmente biocompatibles preparados en el presente documento se pueden usar para preparar formulaciones ATRIGEL para dos jeringas, y son especialmente ventajosos en la preparación de formulaciones ATRIGEL para una sola jeringa, dado que no son reactivos con el polímero y/o el fármaco, e impedirán que el agua entre en la formulación ATRIGEL . Los líquidos oligoméricos protegidos terminalmente biocompatibles tienen estructuras químicas similares a las del polímero del implante y reaccionarán con cualquier agua que pueda estar presente en la formulación, aumentando así la vida de almacenamiento del producto ATRIGEL. Además, a diferencia de los líquidos oligoméricos protegidos terminalmente biocompatibles desvelados por Voelkel et al. en la patente de EE.UU. Nº 6.815.469, que poseen grupos carboxilo libre e hidroxilo libres que pueden reaccionar con el polímero del implante, los líquidos oligoméricos protegidos terminalmente biocompatibles descritos en el presente documento son más hidrófobos, y ofrecen una mejor solubilidad y estabilidad al polímero del implante.

En la invención, se proporciona una composición fluida que incluye: (a) un polímero termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en el fluido corporal; (b) un líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible; y (c) un agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo. El líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible es de fórmula I, II, III, IV o V:

en las que:

cada R1 es, de manera independiente, alquilo (C1-C12) o alquiléster (C1-C12) alquilencarboxílico (C1-C12) ; cada R2 es, de manera independiente, alquilo (C1-C12) , carbonil-alquilo (C1-C12) o alquiléster (C1-C12) carboxílico; cada R3 es, de manera independiente, alquileno (C1-C12) ; R4 es alquileno (C1-C12) , carbonil-alquilcarbonilo (C1-C12) o cicloalcadiílo (C3-C12) ; R5 es alcatriílo (C1-C12) o cicloalcatriílo (C3-C12) ; R6 es alquileno (C1-C12) , alquino (C1-C12) , cicloalcadiílo (C3-C12) , alcatriílo (C1-C12) o cicloalcatriílo (C3-C12) ; R7 es alquileno (C1-C12) o alcatriílo (C1-C12) , X está ausente o es oxígeno; W está ausente, o es carbonilo o carboniloxi; y cualquier alquilo o alquileno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más oxo, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C12) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, y estar opcionalmente interrumpido en el carbono con uno o más oxi, imino o tio, y estar opcionalmente parcialmente insaturado; y cada a, b, c y d es, de manera independiente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5.

El líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible es un líquido a temperatura ambiente. Por consiguiente, se excluye toda especie particular expuesta por las fórmulas anteriores que no sea un líquido a o cerca de la temperatura ambiente. Se cree que todas las especies expuestas por las fórmulas anteriores son líquidos a temperatura ambiente o cerca de la temperatura ambiente.

En una realización,

cada R1 es, de manera independiente, - (CH2) mCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) mO (CH2) nCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) mOCOCH3, -CH2COOY, -CH (CH3) COOY, -CH2CH2COOY, -CH2CH2CH2COOY, -CH2CH2CH2CH2COOY, -CH2CH2CH2CH2CH2COOY, -CH2CH (CH3) Y o - (cicloC6H11) , en las que: cada m y n es, de manera independiente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; cada R2 es, de manera independiente, -CH3, -CH2CH3, - (CH2) oCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) oOCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) oOCH2CH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) oOCOCH3, -COCH3, -CO (CH2) oCH3, -COO (CH2) oCH3 o -CO (OCH2CH2) oCH3, en las que o es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; cada R3 es, de manera independiente, - (CH2) p-, -CH (CH3) -, - (CH2CH2O) pCH2-, - (CH (CH3) CH2) -o - (CH (CH2CH3) CH2) -, en las que p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7: R4 es - (CH2) q-, -CO (CH2) qCO-, - (CH2CH2O) qCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, - (CH2) qCH (CH3) -, - ( (CH2) qO) q, -CH2CH (Y) CH2-, ciclohexan-1, 2-diílo, ciclohexan-1, 3-diílo o ciclohexan-1, 4-diílo, en las que q es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; R5 es (-CH2) 2CH-, (-CH2) 3CCH3, (-CH2) 3CCH2CH3 o 1, 2, 6-hexanotriílo; R6 es -CH=CH-, - (CH2) r-, -O (CH2CH2O) r-, en las que r es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; R7 es (-CH2) 2CH-, (-CH2) 2COH-, (-CH2) (-CHOH) CH-, (-CH2) (-CO) CH-o (-CH2) (-CH=) C-; X está ausente o es oxígeno;

W está ausente, o es -CO-o -COO-; e Y es -CH3, -C2H5, -C3H7 o -C4H9.

En una realización,

cada R1 es, de manera independiente, -CH3, -CH2CH3, - (CH2) 2CH3, - (CH2) 3CH3, - (CH2) 4CH3, - (CH2) 5CH3,

- (CH2) 6CH3, - (CH2) 7CH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH2CH3 o -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCOCH3; cada R2 es, de manera independiente, -CH3, -CH2CH3, - (CH2) 2CH3, - (CH2) 3CH3, - (CH2) 4CH3, - (CH2) 5CH3, - (CH2) 6CH3, - (CH2) 7CH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH2CH3 o -CH2CH2 (OCH2CH2)... [Seguir leyendo]

1. Una composición fluida que comprende:

un polímero de poliéster termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en fluido corporal; un líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible; y un agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo,

en la que el líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible es de fórmula I, II, III, IV o V:

en las que:

cada R1 es, de manera independiente, alquilo (C1-C12) o alquiléster (C1-C12) alquilencarboxílico (C1-C12) ; cada R2 es, de manera independiente, alquilo (C1-C12) , carbonil-alquilo (C1-C12) o alquiléster (C1-C12) carboxílico; cada R3 es, de manera independiente, alquileno (C1-C12) ; R4 es alquileno (C1-C12) , carbonil-alquilcarbonilo (C1-C12) o cicloalcadiílo (C3-C12) ; R5 es alcatriílo (C1-C12) o cicloalcatriílo (C3-C12) ; R6 es alquileno (C1-C12) , alquino (C1-C12) , cicloalcadiílo (C3-C12) , alcatriílo (C1-C12) o cicloalcatriílo (C3-C12) ; R7 es alquileno (C1-C12) o alcatriílo (C1-C12) , X está ausente o es oxígeno; W está ausente, o es carbonilo o carboniloxi; y cualquier alquilo o alquileno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más oxo, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C12) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, y estar opcionalmente interrumpido en el carbono con uno o más oxi, imino o tio, y estar opcionalmente parcialmente insaturado; y cada a, b, c y d es, de manera independiente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5.

2. La composición fluida de la reivindicación 1, en la que:

cada R1 es, de manera independiente, - (CH2) mCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) mO (CH2) nCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) mOCOCH3, -CH2COOY, -CH (CH3) COOY, -CH2CH2COOY, -CH2CH2CH2COOY, -CH2CH2CH2CH2COOY, -CH2CH2CH2CH2CH2COOY, -CH2CH (CH3) Y o - (cicloC6H11) , en las que cada m y n es, de manera independiente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; preferentemente, en las que cada R1 es, de manera independiente, - CH3, -CH2CH3, - (CH2) 2CH3, - (CH2) 3CH3, - (CH2) 4CH3, - (CH2) 5CH3, - (CH2) 6CH3, - (CH2) 7CH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH2CH3 o -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCOCH3; cada R2 es, de manera independiente, -CH3, -CH2CH3, - (CH2) oCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) oOCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) oOCH2CH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) oOCOCH3, -COCH3, -CO (CH2) oCH3, -COO (CH2) oCH3 o -CO (OCH2CH2) oCH3, en las que o es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; preferentemente, en las que cada R2 es, de manera independiente, -CH3, -CH2CH3, - (CH2) 2CH3, - (CH2) 3CH3, - (CH2) 4CH3, - (CH2) 5CH3, - (CH2) 6CH3, - (CH2) 7CH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH3, -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH2CH3 o -CH2CH2 (OCH2CH2) 2OCOCH3; cada R3 es, de manera independiente, - (CH2) p-, -CH (CH3) -, - (CH2CH2O) pCH2-, - (CH (CH3) CH2) -o - (CH (CH2CH3) CH2) , en las que p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; preferentemente, en las que cada R3 es, de manera independiente, -CH2-, (CH2) 2-, - (CH2) 3-, - (CH2) 4-, - (CH2) 5-, - (CH2) 6-, - (CH2) 7-, -CH (CH3) -, - (CH (CH3) CH2) -, - (CH (CH2CH3) CH2) -o (CH2CH2OCH2) -; R4 es - (CH2) q-, -CO (CH2) qCO-, - (CH2CH2O) qCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, - (CH2) qCH (CH3) -, - ( (CH2) qO) q, -CH2CH (Y) CH2-, ciclohexan-1, 2-diílo, ciclohexan-1, 3-diílo o ciclohexan-1, 4-diílo, en las que q es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; preferentemente, R4 es - (CH2) 3-, - (CH2) 4-, - (CH2) 5-, - (CH2) 6-, -COCH2CO-, -CO (CH2) 2CO-, -CO (CH2) 3CO-, - CO (CH2) 4CO-, -CO (CH2) 5CO-, -CO (CH2) 6CO-, CO (CH2) 7CO-, -CO (CH2) 8CO-, - (CH2CH2O) 2CH2CH2-, - (CH2CH2O) 3CH2CH2-, - (CH2CH2O) 4CH2CH2-, - (CH2CH2O) 5CH2CH2-, - (CH2CH2O) 6CH2CH2-o

CH2CH2CH2CH2CH2CH2-; R5 es (-CH2) 2CH-, (-CH2) 3CCH3, (-CH2) 3CCH2CH3 o 1, 2, 6-hexanotriílo; preferentemente, R5 es (-CH2) 2CH-; R6 es -CH=CH-, - (CH2) r-, -O (CH2CH2O) r-, en las que r es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; preferentemente, R6 es -CH=CH-, - (CH2) -, - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, - (CH2) 4-, - (CH2) 5-, - (CH2) 6-, - (CH2) 7-, - (CH2) 8-, -O (CH2CH2O) -, -O (CH2CH2O) 2-, -O (CH2CH2O) 3-, -O (CH2CH2O) 4-, -O (CH2CH2O) 5-o -O (CH2CH2O) 6-; R7 es (-CH2) 2CH-, (-CH2) 2COH-, (-CH2) (-CHOH) CH-, (-CH2) (-CO) CH-o (-CH2) (-CH=) C-; preferentemente R7 es (CH2) 2CH-, (-CH2) 2COH-, (-CH2) (-CHOH) CH-, (-CH2) (-CO) CH-o (-CH2) (-CH=) C-; X está ausente o es oxígeno; W está ausente, o es carbonilo o carboniloxi; Y es -CH3, -C2H5, -C3H7 o -C4H9; y preferentemente, cada a, b, c y d es, de manera independiente, 1, 2, 3 o 4.

3. La composición fluida de la reivindicación 1, en la que el líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible está presente del 10 % en peso al 90 % en peso de la composición.

4. La composición fluida de la reivindicación 1, en la que el polímero de poliéster termoplástico biodegradable es un poliéster de uno o más ácidos hidroxicarboxílicos C2 a C10, un poliéster de una combinación de uno o más dioles C2 a C12 y uno o más ácidos dicarboxílicos C3 a C12, un poliéster de una combinación de uno o más trioles C3 a C12 y uno o más ácidos dicarboxílicos C3 a C12, o una combinación de los mismos.

5. La composición fluida de la reivindicación 4, en la que, opcionalmente, el ácido o los ácidos hidroxicarboxílicos están en forma de dímeros; o en la que el poliéster es un poliláctido, un poliglicólido, una policaprolactona, un copolímero de los mismos, un terpolímero de los mismos o una combinación de los mismos; o en la que el poliéster termoplástico biodegradable es un poli (DL-láctido-co-glicólido) 50/50, 55/45, 65/35, 75/25, 85/15, 90/10 o 95/5 que tiene un grupo terminal carboxi o es un poli (DL-láctido-co-glicólido) 50/50, 55/45, 65/35, 75/25, 85/15, 90/10 o 95/5 sin un grupo terminal carboxi y, opcionalmente, el poliéster sin un grupo terminal carboxilo está extendido con un diol C2 a C12; o en la que el polímero de poliéster termoplástico biodegradable está presente del 0 % en peso al 95 % en peso y, opcionalmente, el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular medio de 10.000 a 45.000 Da.

6. La composición fluida de la reivindicación 1, en la que el agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo comprende una hormona, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un antibiótico, un citostático, un diurético, un agente gastrointestinal, un agente cardiovascular, un producto neurofarmacéutico o una combinación de los mismos; o en la que el agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo comprende leuprolida, octreotida, brimonidina, latanoprost, ácido de latanoprost, travoprost, ácido de travoprost, brinzolamida, dorzolamida, betaxolol, terbinafina, risperidona, rapamicina, o una combinación de los mismos, en la que, opcionalmente, el agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo está presente del 0, 1 % en peso al 50 % en peso de la composición.

7. La composición fluida de la reivindicación 1, que comprende además un líquido orgánico aprótico polar biocompatible que comprende N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina o cualquier combinación de los mismos.

8. La composición fluida de la reivindicación 1 que es una formulación subcutánea inyectable y, opcionalmente, tiene un volumen de 0, 20 ml a 2, 0 ml, estando preferentemente formulada para la administración de aproximadamente una vez al mes.

9. La composición fluida de la reivindicación 1, en la que el polímero de poliéster termoplástico biodegradable es un homopolímero, un copolímero o un terpolímero de unidades monoméricas de repetición enlazadas por grupos éster.

10. Un procedimiento de formación de una composición fluida de la reivindicación 1 para su uso como un implante de liberación controlada, que comprende la etapa de mezclar, en cualquier orden:

un polímero de poliéster termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en medio acuoso o fluido corporal; un líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible; y un agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo, en el que el mezclado se realiza durante un período de tiempo suficiente eficaz para formar la composición fluida para su uso como un implante de liberación controlada,

en el que el líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible es de fórmula I, II, III, IV o V:

en las que:

cada R1 es, de manera independiente, alquilo (C1-C12) o alquiléster (C1-C12) alquilencarboxílico (C1-C12) ; cada R2 es, de manera independiente, alquilo (C1-C12) , carbonil-alquilo (C1-C12) o alquiléster (C1-C12) carboxílico;

cada R3 es, de manera independiente, alquileno (C1-C12) ; R4 es alquileno (C1-C12) , carbonil-alquilcarbonilo (C1-C12) o cicloalcadiílo (C3-C12) ; R5 es alcatriílo (C1-C12) o cicloalcatriílo (C3-C12) ; R6 es alquileno (C1-C12) , alquino (C1-C12) , cicloalcadiílo (C3-C12) , alcatriílo (C1-C12) o cicloalcatriílo (C3-C12) ; R7 es alquileno (C1-C12) o alcatriílo (C1-C12) ,

X está ausente o es oxígeno; W está ausente, o es carbonilo o carboniloxi; y cualquier alquilo o alquileno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más oxo, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C12) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometilo, y estar opcionalmente interrumpido en el carbono con uno o más oxi, imino o tio, y estar opcionalmente parcialmente insaturado; y

cada a, b, c y d, e, f, g, h e i es, de manera independiente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el polímero de poliéster termoplástico biocompatible y el líquido oligomérico protegido terminalmente biocompatible son mezclados entre sí para formar una mezcla, y la mezcla se mezcla con el agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo para formar la composición fluida; o en el que el agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo comprende una hormona, un 20 inmunomodulador, un inmunosupresor, un antibiótico, un citostático, un diurético, un agente gastrointestinal, un agente cardiovascular, un producto neurofarmacéutico o una combinación de los mismos; o en el que el agente bioactivo, un metabolito o un profármaco del mismo comprende leuprolida, octreotida, brimonidina, latanoprost, ácido de latanoprost, travoprost, ácido de travoprost, brinzolamida, dorzolamida, betaxolol, terbinafina, risperidona, rapamicina, o una combinación de los mismos; o que comprende además la adición de un líquido aprótico polar

biocompatible que comprende N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina o una combinación de los mismos.

12. La composición fluida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en una formulación farmacéutica, preferentemente, en la que la formulación farmacéutica comprende una hormona, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un antibiótico, un citostático, un diurético, un agente gastrointestinal, un agente cardiovascular o un producto neurofarmacéutico, o cualquier combinación de los mismos.