Poli-(lactida/glicolida) de descarga lenta y métodos para producir polímeros.

Un método de preparación de un material copolimérico de descarga lenta PLG biocompatible,

biodegradable, no hidrolizado, para una formulación de liberación controlada que tiene un peso molecular promedio en peso de 10 kilodaltons a 50 kilodaltons y un índice de polidispersión de 1,4-2,0 y del que se ha separado una fracción de copolímero eliminada caracterizada por un peso molecular promedio en peso de 4 kDa a 10 kDa y un índice de polidispersión de 1,4 a 2,5,

comprendiendo el método

separar una fracción de copolímero eliminada caracterizada por un peso molecular promedio en peso de 4 kDa a 10 kDa y un índice de polidispersión de 1,4 a 2,5 a partir de material copolimérico PLG de partida,

disolver el material copolimérico PLG de partida en un disolvente para proporcionar una disolución, precipitando entonces el material copolimérico de descarga lenta PLG poniendo en contacto la disolución con un no disolvente y recogiendo material copolimérico de descarga lenta PLG precipitado,

no comprendiendo el método ninguna etapa de hidrólisis de un copolímero PLG de mayor peso molecular.

Poli- (lactida/glicolida) de descarga lenta y métodos para producir polímeros Referencia cruzada con solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de la Serie de solicitud provisional de EE.UU. núm. 60/901.435, presentada el 15 de febrero de 2007, que se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad.

Campo de la invención El campo de la invención es copolímeros de lactida/glicolida mejorados para la liberación controlada in vivo de sustancias bioactivas, en donde se reduce la descarga rápida inicial.

Fundamento Se conocen composiciones adaptadas para el uso en sistemas de reparto de liberación controlada, tal como implantes biodegradables y bioerosionables. Véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. núms. 7.019.106; 6.565.874; 6.528.080; RE37.950; 6.461.631; 6.395.293; 6.355.657; 6.261.583; 6.143.314; 5.990.194; 5.945.115; 5.792.469; 5.780.044; 5.759.563; 5.744.153; 5.739.176; 5.736.152; 5.733.950; 5.702.716; 5.681.873; 5.599.552; 5.487.897; 5.340.849; 5.324.519; 5.278.202 y 5.278.201. Dichos sistemas de liberación controlada son en general ventajosos cuando se proporcionan para la liberación controlada y sostenida de medicamentos, a menudo directamente en o cerca del sitio deseado de acción, durante el periodo de días, semanas o incluso meses. Los sistemas de liberación controlada incluyen matrices poliméricas que se conocen por romperse en el cuerpo mediante sustancias endógenas diversas tales como enzimas y agua, tales como poliésteres que incluyen poli-lactida, poliglicolida y copolímeros de los mismos ("copolímeros PLG") preparados a partir de glicolida (1, 4-dioxan-2, 5-diona, lactona dimérica cíclica de ácido glicólico) y lactida (3, 6-dimetil-1, 4-dioxan-2, 5-diona, lactona dimérica cíclica de ácido láctico) . Estos materiales copoliméricos están favorecidas particularmente para esta solicitud debido a su fácil ruptura in vivo por medio de agua o enzimas en el cuerpo a materiales no tóxicos, y sus propiedades favorables en el control temporal de la liberación de agentes biológicamente activos ("agentes bioactivos") que pueden estar contenidos en una masa del polímero.

La liberación de muchos agentes bioactivos tales como péptidos, proteínas y fármacos de molécula pequeña desde sistemas de liberación controlada puede darse a una velocidad mayor que la óptima durante las primeras 24 horas después de la implantación bajo ciertas condiciones. Esto se conoce en la técnica como la "descarga rápida" o la "descarga rápida inicial", y es potencialmente indeseable, ya que puede darse sobredosis.

La solicitud de patente de EE.UU. núm. 4.728.721 trata la presencia de monómeros no reaccionados solubles en agua y oligómeros de bajo peso molecular solubles en agua en los copolímeros que se usan para formar microcápsulas en las que se incorporan los agentes bioactivos. Según los inventores de esta memoria, la presencia de estas impurezas tiende a aumentar la descarga rápida inicial, aunque el mecanismo por el que se da esta descarga está inexplicado. La patente proporciona métodos para la eliminación de algunas de estas impurezas mediante el lavado de la forma sólida del polímero con agua, o disolviendo el polímero en un disolvente orgánico soluble en agua y añadiendo la disolución a agua. La patente afirma que la relación entre el agua y el polímero a purificar no es crítica, pero que el agua debería usarse en mucho exceso. La eliminación se efectúa exclusivamente de materiales solubles en agua tales como ácido láctico, ácido glicólico y oligómeros de muy bajo peso molecular por este método.

La patente de EE.UU. núm. 5.585.460 trata el procesado de polímeros usados para la preparación de microcápsulas, en donde los polímeros producidos sin el uso de un catalizador se disuelven en un disolvente orgánico soluble en agua y se precipitan en agua, para proporcionar polímeros que se afirma que tienen componentes con pesos moleculares por debajo de 1.000 (1 kD) de menos de aproximadamente 3%. En la patente `460, los inventores de esta memoria afirman que el procedimiento reivindicado en la patente 4.728.721, tratada anteriormente, produce un polímero que, mientras reduce la cantidad de liberación inicial, también reduce la velocidad de liberación en etapas posteriores, mientras que el método de la patente `460 permite la supresión de la descarga inicial mientras proporciona una velocidad aumentada de liberación en un punto posterior en el tiempo.

La Patente de EE.UU. núm. 4.810.775 describe un procedimiento para purificar polímeros parcialmente cristalinos o amorfos en donde se aplican fuerzas de alta cizalla en el momento del contacto del polímero con un agente de precipitación tal como agua de manera que se obtienen partículas insignificantes del polímero. Esta patente describe que dicho tratamiento da por resultado la eliminación de monómeros residuales y catalizadores a partir del polímero.

La patente de EE.UU. núm. 7.019.106 trata un procedimiento para producir un polímero de ácido láctico de 15.000 a 50.000 en peso molecular promedio en peso, teniendo el contenido de materiales poliméricos no más de aproximadamente 5.000 en peso molecular promedio en peso, siendo no más de aproximadamente el 5% en peso. El procedimiento se caracteriza por hidrólisis de un polímero de ácido láctico de alto peso molecular y la precipitación del producto hidrolizado, que se afirma que proporciona una descarga rápida reducida. Las

propiedades de liberación sostenida deseables se atribuyen en parte a un contenido ácido relativamente alto por gramo de copolímero.

Sin embargo, a pesar de estos intentos de reducir la descarga rápida en composiciones de liberación controlada, permanece una necesidad de composiciones en donde la descarga rápida inicial se reduzca o minimice. Esta necesidad es especialmente fuerte en el campo de composiciones fluidas y masas inyectables de composiciones de liberación controlada, en oposición a las microcápsulas, en donde masas físicamente mayores del polímero que se encuentran en microcápsulas se implantan en tejido corporal para proporcionar liberación controlada sostenible durante periodos más largos de tiempo.

Compendio de la invención Los copolímeros de la presente invención cuando se usan en, por ejemplo, los sistemas de liberación controlada conocidos como sistemas de liberación líquida, conocidos de otra manera como sistemas de liberación fluida, como los sistemas Atrigel® que se describen en las Patentes de EE.UU. números 6.565.874, 6.528.080, 6.461.631, 6.395.293, y referencias encontradas en estas memorias, proporcionan esencialmente velocidades de liberación mejoradas para un agente bioactivo, tanto una descarga inicial reducida como una velocidad de liberación sostenida a largo plazo deseable.

Inesperadamente, se ha descubierto que el uso de estos materiales copoliméricos en el sistema de reparto fluido reduce de forma efectiva la descarga rápida inicial en la liberación de agentes bioactivos a partir de la formulación de liberación controlada después de su implantación en tejido vivo, sin pérdida de velocidades de liberación sostenidas a largo plazo deseables de agentes bioactivos, particularmente para aquellos sistemas adaptados para liberar un agente bioactivo durante un periodo relativamente prolongado, tal como 30 días a 6 meses.

La presente invención proporciona un material copolimérico de descarga lenta PLG biocompatible, biodegradable, denominado un copolímero PLGp o PLG (p) , adaptado para el uso en una formulación de liberación controlada, caracterizándose el material copolimérico de descarga lenta por un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10 kilodaltons a aproximadamente 50 kilodaltons y un índice de polidispersión de aproximadamente 1, 4-2, 0 y caracterizándose además por tener separada del mismo una fracción de copolímero caracterizada por un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4 kDa a aproximadamente 10 kDa y un índice de polidispersión de aproximadamente 1, 4 a 2, 5 (en adelante la "fracción de copolímero eliminada") . El material copolimérico de descarga lenta PLG inventivo se prepara a partir de un material copolimérico PLG de partida sin una etapa de hidrólisis de un material copolimérico PLG de mayor peso molecular, disolviendo el material copolimérico de partida, que no es un producto de hidrólisis de un material copolimérico PLG de mayor peso molecular, en un disolvente, precipitando después el material copolimérico de descarga lenta inventivo con un no disolvente. Este procedimiento, como se aplica a un material de partida que nunca se ha sometido a hidrólisis, separa una cantidad de la fracción de copolímero eliminada efectiva para conferir propiedades... [Seguir leyendo]

1. Un método de preparación de un material copolimérico de descarga lenta PLG biocompatible, biodegradable, no hidrolizado, para una formulación de liberación controlada que tiene un peso molecular promedio en peso de 10 kilodaltons a 50 kilodaltons y un índice de polidispersión de 1, 4-2, 0 y del que se ha separado una fracción de copolímero eliminada caracterizada por un peso molecular promedio en peso de 4 kDa a 10 kDa y un índice de polidispersión de 1, 4 a 2, 5, comprendiendo el método separar una fracción de copolímero eliminada caracterizada por un peso molecular promedio en peso de 4 kDa a 10 kDa y un índice de polidispersión de 1, 4 a 2, 5 a partir de material copolimérico PLG de partida, disolver el material copolimérico PLG de partida en un disolvente para proporcionar una disolución, precipitando entonces el material copolimérico de descarga lenta PLG poniendo en contacto la disolución con un no disolvente y recogiendo material copolimérico de descarga lenta PLG precipitado, no comprendiendo el método ninguna etapa de hidrólisis de un copolímero PLG de mayor peso molecular.

2. El método según la reivindicación 1, en donde el disolvente y el no disolvente son miscibles.

3. El método según la reivindicación 1, en donde el disolvente es diclorometano o cloroformo, o en donde el no disolvente es metanol o etanol, o ambos.

4. El método según la reivindicación 1 en donde la fracción de copolímero eliminada es 2% a 20% en peso, 3% a 15% en peso, o 5% a 10% en peso, del material copolimérico de partida.

5. Un uso de un sistema de reparto fluido en una formulación de liberación controlada, comprendiendo el sistema de reparto fluido

un material copolimérico de descarga lenta PLG biocompatible, biodegradable, no hidrolizado, para una formulación de liberación controlada preparada según el método de la reivindicación 1 y que tiene un peso molecular promedio en peso de 10 kilodaltons a 50 kilodaltons y un índice de polidispersión de 1, 4-2, 0 y del que se ha separado una fracción de copolímero eliminada caracterizada por un peso molecular promedio en peso de 4 kDa a 10 kDa y un índice de polidispersión de 1, 4 a 2, 5, un disolvente orgánico, y un agente bioactivo indicado médicamente para el tratamiento de un proceso en un paciente.

6. El uso según la reivindicación 5, en donde el proceso se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, acromegalia, glaucoma, fertilidad indeseada, dolor, onicomicosis de la uña del pie, onicomicosis de la uña de la mano, una infección bacteriana, una infección fúngica, una infección vírica, psicosis, una malignidad y una respuesta inmune.

7. El uso según la reivindicación 6, en donde el agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste en un agente antiviral, un esteroide para el control de la natalidad, un antibiótico, un analgésico, un anti-psicótico, una prostaglandina, un inhibidor de anhidrasa carbónica, un antagonista -adrenérgico y un antagonista ß-adrenérgico.

8. El uso según la reivindicación 6, en donde el agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste en leuprolida, octreotida, terbinafina, brimonidina, latanoprost, ácido de latanoprost, travoprost, ácido de travoprost, brinzolamida, dorzolamida, betaxolol, risperidona y rapamicina.