Método para liofilizar un agente activo.

Un método para liofilizar una solución (50), el método que comprende:



depositar la solución (50) en uno o más depósitos de las primeras jeringas (22);

suspender un bastidor (40) dentro de una cuba (10), el bastidor (40) adaptado para suspender la una o más primeras jeringas (20) en la cuba (10);

colocar una placa de recubrimiento (60),

cubrir la una o más primeras jeringas (20) con la placa de recubrimiento (60) antes de colocar la una o más primeras jeringas (20) y la placa de recubrimiento (60) dentro de un aparato de liofilización (70) o cubrir la una o más primeras jeringas (20) con la placa de recubrimiento (60) después de colocar la una o más primeras jeringas (20) y la placa de recubrimiento (60) dentro del aparato de liofilización (70) y

al menos parcialmente liofilizar la solución (50) enfriando la solución (50) y aplicar un vacío a la solución (50), caracterizado por que

la placa de recubrimiento (60) comprende una o más protuberancias (38) que sobresalen de una superficie (39) para alinearse con una abertura (32) de la una o más primeras jeringas (20), la una o más protuberancias (38) adaptadas para encajar dentro de al menos una parte de la una o más primeras jeringas (20),

la una o más protuberancias salientes (38) enganchadas dentro de la al menos una parte de la una o más primeras jeringas (20) y

al menos parcialmente liofilizar la solución (50) permite al vapor escapar a través de un hueco anular (57) entre cada una de la una o más protuberancias (38) y una pared lateral (59) de cada una de la una o más primeras jeringas (20).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/007887.

Solicitante: TOLMAR THERAPEUTICS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 701 Centre Avenue Fort Collins, CO 80526 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MADRIL, DOMINIC, G., YARBOROUGH, CODY, L., BAWA, RAJAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61M5/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61M DISPOSITIVOS PARA INTRODUCIR AGENTES EN EL CUERPO O PARA DEPOSITARLOS SOBRE EL MISMO (introducción de remedios en o sobre el cuerpo de animales A61D 7/00; medios para la inserción de tampones A61F 13/26; dispositivos para la administración vía oral de alimentos o medicinas A61J; recipientes para la recogida, almacenamiento o administración de sangre o de fluidos médicos A61J 1/05 ); DISPOSITIVOS PARA HACER CIRCULAR LOS AGENTES POR EL CUERPO O PARA SU EXTRACCION (cirugía A61B; aspectos químicos de los artículos quirúrgicos A61L; magnetoterapia utilizando elementos magnéticos colocados dentro del cuerpo A61N 2/10 ); DISPOSITIVOS PARA INDUCIR UN ESTADO DE SUEÑO O LETARGIA O PARA PONERLES FIN. › Dispositivos para introducir agentes en el cuerpo vía subcutánea, intravenosa o intramuscular; Accesorios correspondientes, p. ej. dispositivos de llenado o de limpieza, reposa-brazos (conectores o acoplamientos para tubos, válvulas o conjuntos de derivación, especialmente concebidos para uso médico A61M 39/00; recipientes especialmente adaptados para fines médicos o farmacéuticos A61J 1/00).
  • A61M5/178 A61M […] › A61M 5/00 Dispositivos para introducir agentes en el cuerpo vía subcutánea, intravenosa o intramuscular; Accesorios correspondientes, p. ej. dispositivos de llenado o de limpieza, reposa-brazos (conectores o acoplamientos para tubos, válvulas o conjuntos de derivación, especialmente concebidos para uso médico A61M 39/00; recipientes especialmente adaptados para fines médicos o farmacéuticos A61J 1/00). › Jeringas.
  • F26B5/06 SECCION F — MECANICA; ILUMINACION; CALEFACCION; ARMAMENTO; VOLADURA.F26 SECADO.F26B SECADO DE MATERIALES SOLIDOS O DE OBJETOS POR ELIMINACION DEL LIQUIDO QUE CONTIENEN (dispositivos de secado para cosechadoras-trilladoras A01D 41/133; rejillas para el secado de frutas o vegetales A01F 25/12; secado de productos alimenticios A23; secado de cabellos A45D 20/00; artículos para el secado del cuerpo A47K 10/00; secado de artículos domésticos A47L; secado de gases o vapores B01D; procedimientos físicos o químicos para la eliminación del agua o cualquier otra forma de separar los líquidos de los sólidos B01D 43/00; aparatos centrifugadores B04; secado de cerámica C04B 33/30; secado de hilos o tejidos textiles en combinación con cualquier otra forma de tratamiento D06C; soportes de secado para lavandería sin calefacción ni circulación de aire efectiva, secadores centrífugos domésticos o similares, escurrido o prensado en caliente de la colada D06F; hornos F27). › F26B 5/00 Procedimientos de secado de materiales sólidos o de objetos sin utilización de calor (separación de los líquidos de los sólidos por tamizado B01D; desplazamiento de líquidos en sólidos húmedos por otros líquidos, p. ej. agua por alcohol, B01D 12/00; secado por electroforesis B01J). › con congelación.

PDF original: ES-2545668_T3.pdf

 

Ilustración 1 de Método para liofilizar un agente activo.
Ilustración 2 de Método para liofilizar un agente activo.
Ilustración 3 de Método para liofilizar un agente activo.
Ilustración 4 de Método para liofilizar un agente activo.
Ver la galería de la patente con 8 ilustraciones.
Método para liofilizar un agente activo.

Fragmento de la descripción:

Método para liofilizar un agente activo Antecedentes La liofilización es un proceso que extrae líquido de una solución para formar un sólido o polvo granulado que es estable y más fácil de almacenar a temperatura ambiente que el líquido. La liofilización se lleva a cabo mediante secado por congelación o, más específicamente, congelación seguida por sublimación, que es la transición de un sólido al estado gaseoso sin pasar primero a través de una fase líquida intermedia. La liofilización se utiliza en lugar de simplemente rellenar un recipiente, tal como una jeringa, con una forma sólida del agente activo, debido a que el equipamiento de rellenado de polvo existente es incapaz de rellenar a las tolerancias precisas requeridas para algunos agentes activos potentes, incluyendo diversos productos farmacéuticos. El proceso de liofilización permite que una cantidad mayor en peso del agente activo y disolvente sea rellenada en el recipiente, permitiendo por ello mayor precisión que el rellenado de polvo.

La liofilización tiene muchas ventajas comparada con otras técnicas de secado y conservación. Mantiene la calidad de la sustancia conservada, debido a que la sustancia permanece a una temperatura que está por debajo del punto de congelación durante la sublimación. La materia liofilizada resultante normalmente se almacena sin refrigeración, reduciendo los costes de almacenamiento y transporte de la sustancia así como el espacio de almacenamiento requerido para el producto. También reduce el peso del producto liofilizado, que del mismo modo reduce los costes de envío y relacionados. Además, las sustancias liofilizadas se reconstituyen fácilmente antes de su uso, a menudo en el mismo recipiente en el que fueron liofilizadas y almacenadas.

La liofilización es particularmente útil para conservar y almacenar diversos productos farmacéuticos, debido a que aumenta su vida útil. Por ejemplo, cuando la liofilización se realiza en una jeringa, la medicación liofilizada se puede almacenar en la jeringa. Entonces se añade diluyente a la jeringa para la reconstitución de la medicación y la medicación se administra desde la jeringa al paciente.

La liofilización se ha realizado tradicionalmente en viales o ampollas de cristal, pero no jeringas. Las jeringas, no obstante, son el medio preferible para la liofilización de agentes activos cuyo uso final será desde una jeringa, dado que el agente activo se puede reconstituir y usar en última instancia en la jeringa en la que se liofilizó. La liofilización en un vial o una ampolla, por otra parte, requiere transferencia del agente activo reconstituido desde el vial o ampolla a la jeringa. Una aplicación particularmente útil para liofilización en jeringas sería para productos farmacéuticos inyectables.

Aunque la liofilización en jeringas es conocida, como se trata y describe en las Patentes de EE.UU. Nº 5.320.603, 5.184.450, 5.080.649, 4.874.381 y la Solicitud de Patente Europea Nº 0664137A2, hay problemas e inconvenientes con las técnicas conocidas. Como se trata en la Patente de EE.UU. Nº 5.320.603, hay generalmente dos tipos de jeringas para la liofilización. Un primer tipo de jeringa de un solo uso contiene la medicación liofilizada a la que se añade diluyente para hacer el fármaco inyectable. Un ejemplo de tal jeringa se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº 0664137A2.

Un segundo tipo de jeringa contiene dos pistones, esto es, un pistón frontal o distal que separa el interior del depósito de la jeringa en dos cámaras, una que contiene la medicación liofilizada y la otra que contiene el diluyente. Este pistón permite la desviación mediante desplazamiento axial del diluyente de una cámara a la otra. Los contenidos se mezclan y el segundo pistón de tipo émbolo trasero o proximal se usa para expulsar y dispensar el fármaco reconstituido. Ejemplos de este tipo de jeringa se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.320.603 y 4.874.381.

Como se señala en la Patente de EE.UU. Nº 5.320.603, en ambos sistemas la jeringa se prepara rellenando el depósito de la jeringa con una cantidad de medicación en disolvente para ser liofilizada. El extremo distal del depósito de la jeringa se tapa para mantener la esterilidad. El extremo proximal contiene un pistón o émbolo, que permite el paso y escape de vapor durante la liofilización. La jeringa se liofiliza para expulsar el disolvente vaporizado, que escapa a través del extremo distal del depósito de la jeringa. La jeringa entonces está lista para la reconstitución con diluyente anterior a la administración de la medicación.

Estas jeringas desechables no son fácilmente susceptibles para la producción en masa, debido a que son costosas de producir por los métodos conocidos. Los métodos de producción conocidos generalmente requieren el uso de muchos pasos, equipamiento especial o ambos, como ilustra la Patente de EE.UU. Nº 5.184.450. Con independencia del coste, la producción actual también es difícil debido a los problemas asociados con tapar el extremo distal de la jeringa durante la liofilización para conservar la esterilidad.

La US 2001/042317 A1 describe un proceso para liofilizar una solución de un agente activo en un recipiente de administración. La solución del agente activo se deposita en el recipiente de administración, el recipiente se cubre con una placa de recubrimiento y se coloca dentro del aparato de liofilización. La liofilización se dirige al secado por radiación, convección o ambas. También se describe un dispositivo hecho por este proceso, un dispositivo de

administración de plástico de agente activo tal como una jeringa que contiene un agente activo en forma de una pasta liofilizada y una matriz de tales dispositivos de administración.

La US 4.729.208 A describe que una serie de cuerpos de jeringa con sus extremos inferiores cerrados se rellenan con una solución de medicina a un nivel predeterminado en los cuerpos. Los cuerpos de jeringa se colocan en un liofilizador con los cuerpos dispuestos en un patrón determinado. Una pluralidad de émbolos para los cuerpos de jeringa se dispone en un patrón correspondiente y encima de los cuerpos de jeringa. Después de que la medicina en los cuerpos de jeringa se liofiliza en el liofilizador, se crea una presión reducida en el liofilizador y los émbolos se mueven simultáneamente dentro de los cuerpos de jeringa a un nivel predeterminado por encima de la medicina liofilizada. La presión dentro del liofilizador se aumenta entonces hasta la atmosférica y se extraen las jeringas ensambladas. También se describe un aparato para implementar el proceso que puede incluir un bastidor inferior que tiene aberturas para retener los cuerpos de jeringa en el patrón predeterminado y un bastidor superior que se puede asentar en el bastidor inferior para retener las partes de pistón de los émbolos en relación enfrentada a, alineada con y por encima de las aberturas de los cuerpos de jeringa. También se describe un mecanismo dentro del liofilizador que se puede usar para empujar simultáneamente los émbolos hacia abajo dentro de los cuerpos de jeringa que contienen medicina liofilizada.

La US 2001/037091 A1 describe un sistema eficaz y económico para reconstituir pastas óseas que comprenden una primera jeringa que contiene un fluido de reconstitución y una segunda jeringa que contiene componentes de pasta, en donde dicha primera y segunda jeringas se puede interconectar comunicativamente. También se describen métodos novedosos para producir y almacenar pastas óseas. Alternativamente, se describe una jeringa de mezcla, que es útil para reconstituir una pasta, entre otras cosas, que comprende una parte intermedia flexible, por lo cual la compresión repetida de la parte intermedia flexible provoca la mezcla de los contenidos de la jeringa.

Además, aunque se conocen métodos para liofilización en jeringas de plástico, así como de cristal, tal como se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº 0664137 A2A, no hay ningún uso comercial actual, de jeringas de plástico para liofilización de medicación. Las jeringas de cristal no se prestan a sí mismas como dispositivos de administración de agente activo especialmente prácticos. El medio preferible para administrar agentes activos inyectables, incluidos los productos farmacéuticos, es mediante jeringa de plástico, que tiene muchas ventajas sobre una jeringa de cristal. Lo más notable, las jeringas de plástico son más baratas, ligeras, fáciles de usar y seguras que las jeringas de cristal.

Una razón por la que los plásticos no se usan para tal liofilización comercial es debido a que los plásticos son menos adecuados para recipientes de liofilización que el cristal. Significativamente, los esfuerzos térmicos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para liofilizar una solución (50) , el método que comprende:

depositar la solución (50) en uno o más depósitos de las primeras jeringas (22) ;

suspender un bastidor (40) dentro de una cuba (10) , el bastidor (40) adaptado para suspender la una o más primeras jeringas (20) en la cuba (10) ;

colocar una placa de recubrimiento (60) , cubrir la una o más primeras jeringas (20) con la placa de recubrimiento (60) antes de colocar la una o más primeras jeringas (20) y la placa de recubrimiento (60) dentro de un aparato de liofilización (70) o cubrir la una o más primeras jeringas (20) con la placa de recubrimiento (60) después de colocar la una o más primeras jeringas (20) y la placa de recubrimiento (60) dentro del aparato de liofilización (70) y al menos parcialmente liofilizar la solución (50) enfriando la solución (50) y aplicar un vacío a la solución (50) , caracterizado por que la placa de recubrimiento (60) comprende una o más protuberancias (38) que sobresalen de una superficie (39) para alinearse con una abertura (32) de la una o más primeras jeringas (20) , la una o más protuberancias (38) adaptadas para encajar dentro de al menos una parte de la una o más primeras jeringas (20) , la una o más protuberancias salientes (38) enganchadas dentro de la al menos una parte de la una o más primeras jeringas (20) y al menos parcialmente liofilizar la solución (50) permite al vapor escapar a través de un hueco anular (57) entre cada una de la una o más protuberancias (38) y una pared lateral (59) de cada una de la una o más primeras jeringas (20) .

2. El método de la reivindicación 1, en donde suspender el bastidor (40) dentro de una cuba (10) evita que una o más primeras jeringas (20) entren en contacto con una fuente de enfriamiento del aparato de liofilización (70) .

3. El método de la reivindicación 2, en donde evitar que una o más primeras jeringas (20) entren en contacto con la fuente de enfriamiento evita que la una o más primeras jeringas (20) entren en contacto con la plataforma de enfriamiento (72) .

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde cubrir la una o más primeras jeringas (20) con la placa de recubrimiento (60) forma una tapa que evita el escape del liofilizado desde la una o más primeras jeringas

(20) durante el proceso de liofilización.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde cubrir la una o más primeras jeringas (20) con la placa de recubrimiento (60) evita contaminación del liofilizado de una primera jeringa (20) por el liofilizado de otra primera jeringa (20) cuando se liofilizan simultáneamente dos o más primeras jeringas (20) .

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que además comprende preparar la solución (50) que contiene alrededor de 20 mg/ml a alrededor de 80 mg/ml de acetato de leuprorelina.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que además comprende preparar la solución (50) que contiene alrededor de 38 mg/ml de acetato de leuprorelina.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde depositar la solución (50) en una o más primeras jeringas (20) comprende depositar la solución (50) que contiene alrededor de 0, 1 ml a alrededor de 1, 0 ml de acetato de leuprorelina en cada una de la una o más primeras jeringas (20) .

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde depositar la solución (50) en la una o más primeras jeringas (20) comprende depositar la solución (50) que contiene alrededor de 0, 3 ml de acetato de leuprorelina en cada una de la una o más primeras jeringas (20) .

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde enfriar la solución (50) comprende enfriar la solución (50) por convección.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde enfriar la solución (50) comprende enfriar la solución (50) por radiación.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde enfriar la solución (50) comprende enfriar la solución (50) por convección y radiación.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde enfriar la solución (50) comprende enfriar la solución (50) a una temperatura entre alrededor de 0ºC a alrededor de -50ºC.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde liofilizar la solución (50) produce alrededor de 5, 0 mg a alrededor de 25, 0 mg de liofilizado en cada primera jeringa (20) .

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde liofilizar la solución (50) produce alrededor de 11, 4 mg de liofilizado en cada primera jeringa (20) .

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que además comprende extraer la placa de recubrimiento (60) de la una o más primeras jeringas (20) después de la liofilización de la solución (50) .

17. El método de la reivindicación 16 que además comprende examinar la superficie (39) de la placa de recubrimiento (60) para liofilizado retenido y desechar la una o más primeras jeringas (20) desde las cuales llegó el liofilizado.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde se sella la una o más primeras jeringas (20) ;

se contacta una o más segundas jeringas (120) con un diluyente (180) ;

se contacta un accesorio de cierre tipo Luer acoplable (62) de la una o más primeras jeringas (20) con el accesorio de cierre tipo Luer acoplable opuesto (162) de la una o más segundas jeringas (120) , suficiente para entrelazar de manera que se pueda desenganchar la primera y segunda jeringas;

se mezcla fluidamente la medicación liofilizada (80) y el diluyente (180) alternando movimiento estanco a los fluidos de un primer émbolo (35) colocado en la una o más primeras jeringas (20) y un segundo émbolo (135)

colocado en la una o más segundas jeringas (120) .

19. El método de la reivindicación 18, que además comprende sellar la una o más primeras jeringas (20) que contienen el producto farmacéutico al menos parcialmente liofilizado.

20. El método de la reivindicación 19, en donde sellar la una o más primeras jeringas (20) comprende insertar un émbolo (35) en cada abertura (32) de dicha una o más jeringas (20) .

 

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