Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.

Una sal seleccionada de:

sal de ácido maleico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,

3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo;

sal de ácido sulfúrico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo; y

sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.

Sales del inhibidor de cinasas Janus (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3ciclopentilpropanonitrilo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona formas de sal de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3ciclopentilpropanonitrilo que son útiles en la modulación de la actividad de cinasas Janus y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de cinasas Janus que incluyen, por ejemplo, enfermedades inmunorrelacionadas, trastornos de la piel, trastornos proliferativos mieloides, cáncer y otras enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las proteínas cinasas (PK) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biológicos importantes que incluyen crecimiento, supervivencia y diferenciación celular, formación de órganos y morfogénesis, neovascularización, reparación y regeneración de tejido, entre otros. Las proteínas cinasas ejercen sus funciones fisiológicas mediante la catalización de la fosforilación de proteínas (o sustratos) y modulando así las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biológicos. Además de las funciones en tejidos/órganos normales, muchas proteínas cinasas también desempeñan funciones más especializadas en un receptor de enfermedades humanas que incluyen cáncer. Un subconjunto de proteínas cinasas (también denominadas proteínas cinasas oncogénicas) , cuando se desregulan, pueden producir formación y crecimiento tumoral, y adicionalmente contribuyen al mantenimiento y progresión tumoral (Blume-Jensen P y col., Nature 2001, 411 (6835) :355-365) . Hasta ahora, las proteínas cinasas oncogénicas representan uno de los mayores grupos y más atractivos de dianas de proteína para la intervención de cáncer y el desarrollo de fármacos.

La familia de las cinasas Janus (JAK) desempeña una función en la regulación dependiente de citocinas de la proliferación y función de células que participan en respuesta inmunitaria. Actualmente hay cuatro miembros de la familia JAK de mamífero conocidos: JAK1 (también conocida como cinasa Janus 1) , JAK2 (también conocida como cinasa Janus 2) , JAK3 (también conocida como leucocito de la cinasa Janus; JAKL; L-JAK y cinasa Janus 3) y TYK2 (también conocida como proteína tirosina cinasa 2) . Las proteínas JAK oscilan en tamaño de 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios de homología de JAK (JH) conservados; uno de estos es un dominio de cinasa catalítico funcional, y el otro es un dominio pseudo-cinasa que posiblemente sirve de función reguladora y/o sirve de sitio de enlace para STAT (Scott, Godshall y col. 2002, arriba) .

El bloqueo de la transducción de señales al nivel de las cinasas JAK mantiene la promesa de desarrollar tratamientos para cánceres humanos. La inhibición de las cinasas JAK también se prevé que tenga beneficios terapéuticos en pacientes que padecen trastornos de la piel inmunitarios tales como psoriasis, y sensibilización de la piel. Por consiguiente, se buscan ampliamente inhibidores de cinasas Janus o cinasas relacionadas y varias publicaciones informan de clases eficaces de compuestos. Por ejemplo, ciertos inhibidores de JAK, que incluyen (R) 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo representado a continuación, se informan en la patente de EE.UU. nº de serie 11/637.545 presentada el 12 de diciembre de 2006.

Así, continuamente se necesitan formas nuevas o mejoradas de inhibidores de cinasas Janus existentes para desarrollar formulaciones farmacéuticas nuevas, mejoradas y más eficaces para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades. Las formas de sal y procedimientos descritos en el presente documento están dirigidos hacia estas necesidades y otros fines.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona, entre otras cosas, sales seleccionadas de: sal de ácido maleico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo; sal de ácido sulfúrico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo.

La presente invención proporciona además procedimientos de preparación de una sal de la invención que comprende combinar (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo con ácido maleico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.

La presente invención proporciona además composiciones que comprenden una forma de sal de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además procedimientos de modulación de una actividad de JAK que comprende poner en contacto JAK con una sal de la invención.

La presente invención proporciona además compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de una enfermedad en un paciente, en los que la enfermedad está asociada con actividad de JAK, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de la invención.

La presente invención proporciona además compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de cáncer, trastornos de la piel o inflamación en un paciente, que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de la invención.

La presente invención proporciona además las sales de la invención para su uso en procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

La presente invención proporciona además las sales de la invención para su uso en el tratamiento de cáncer, trastornos de la piel o inflamación.

La presente invención proporciona además uso de las sales de la invención para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos citados en el presente documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención proporciona, entre otras cosas, sales del inhibidor de JAK (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo seleccionadas de la sal de ácido maleico, sal de ácido sulfúrico y sal de ácido fosfórico. Estas sales modulan la actividad de una o más JAK y son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades asociadas a expresión o actividad de JAK.

Las sales de la invención tienen numerosas propiedades ventajosas con respecto a la forma de base libre y otras formas de sal. En particular, estas sales eran altamente cristalinas lo que facilitaría la preparación de formulaciones farmacéuticas y mejoraría el transporte, manipulación y almacenamiento generales del principio activo. Las sales de la invención también tienen solubilidad acuosa, velocidad de disolución, estabilidad química (con una estabilidad en almacén prolongada) , compatibilidad con excipientes y reproducibilidad superiores en comparación con la forma de base libre.

En algunas realizaciones, las sales de la invención están sustancialmente aisladas. Por “sustancialmente aisladas” se indica que la sal está al menos parcialmente o sustancialmente separada del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en la sal de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, o al menos aproximadamente el 99 % en peso de la sal.

Las sales de la invención también incluyen todos los isótopos de átomos que se producen en las sales. Isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.

Las sales de la invención pueden prepararse usando técnicas conocidas. Convencionalmente, una forma de sal se prepara combinando en disolución el compuesto de base libre y un ácido que contiene el anión de la forma de sal deseada, y luego aislando el producto de sal sólido de la disolución de reacción (por ejemplo, por cristalización, precipitación, evaporación, etc.) . Pueden emplearse otras técnicas de formación de sales.

Procedimientos de uso Las sales de la invención pueden modular la actividad de una o más cinasas Janus (JAK) . El término “modular” pretende referirse a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de uno o más miembros de la familia JAK de cinasas. Por consiguiente,... [Seguir leyendo]

1. Una sal seleccionada de:

sal de ácido maleico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo; sal de ácido sulfúrico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo; y sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo.

2. La sal de la reivindicación 1 que es la sal de ácido maleico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il) -3-ciclopentilpropanonitrilo.

3. La sal de la reivindicación 1 que es la sal de ácido sulfúrico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo.

4. La sal de la reivindicación 1 que es la sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo.

5. La sal de la reivindicación 1 que está sustancialmente aislada.

6. Un procedimiento de preparación de una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende combinar (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo con ácido maleico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.

7. Una composición que comprende al menos una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición de la reivindicación 7 que es adecuada para administración oral o tópica.

9. La composición de la reivindicación 7 que es adecuada para administración tópica.

10. Un procedimiento de modulación de una actividad de JAK que comprende poner en contacto JAK ex vivo con una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicha modulación es inhibición.

12. Una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente en el que dicha enfermedad está asociada a actividad de JAK.

13. La sal para su uso de la reivindicación 12

en la que dicha enfermedad es rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto contra huésped; o en la que dicha enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria; o en la que dicha enfermedad es un trastorno de la piel; o en la que dicha enfermedad es una enfermedad vírica; o en la que dicha enfermedad es cáncer; o en la que dicha enfermedad se caracteriza por una JAK2 mutante; o en la que dicha enfermedad es un trastorno mieloproliferativo; o en la que dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria; o en la que dicha enfermedad es isquemia-reperfusión o relacionada con un evento isquémico; o en la que dicha enfermedad es anorexia o caquexia resultante de o asociada a cáncer; o en la que dicha enfermedad es fatiga resultante de o asociada a cáncer.

14. La sal para su uso de la reivindicación 13

en la que dicha enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulina, miocarditis o trastorno de tiroides autoinmunitario; o en la que dicha enfermedad autoinmunitaria es trastorno de la piel bulloso; o en la que dicho trastorno de la piel es dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupción cutánea, dermatitis de contacto o sensibilización por contacto alérgico; o en la que dicha enfermedad viral es virus de Epstein Barr (VEB) , hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela zóster (VVZ) o virus del papiloma humano (VPH) ; o en la que dicho cáncer es un tumor sólido; o en la que dicho cáncer es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer pancreático; o en la que dicho cáncer es hematológico; o en la que dicho cáncer es un cáncer de piel; o en la que dicho cáncer es mieloma múltiple; o en la que al menos una mutación de dicha JAK2 mutante reside en el dominio pseudo-cinasa de dicha JAK2; o en la que dicho trastorno mieloproliferativo (TMP) es policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (TE) , metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) , leucemia mielógena crónica (LMC) , leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) , síndrome hipereosinofílico (SHE) o enfermedad sistémica de mastocitos (ESM) ; o en la que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del ojo; o en la que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias; o en la que dicha enfermedad inflamatoria es una miopatía inflamatoria; o en la que dicha enfermedad inflamatoria es miocarditis.

15. La sal para su uso de la reivindicación 14, en la que dicho trastorno de la piel bulloso es pénfigo vulgar (PV) o penfigoide bulloso (PB) ; o en la que dicho cáncer es cáncer de próstata; o en la que dicho cáncer hematológico es linfoma, leucemia o mieloma múltiple; o en la que dicho cáncer de piel es linfoma cutáneo de linfocitos T o linfoma cutáneo de linfocitos B; o en la que dicha enfermedad inflamatoria del ojo es iritis, uveítis, escleritis o conjuntivitis; o en la que dicha enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias se refiere a las vías respiratorias superiores; o en la que dicha enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias se refiere a las vías respiratorias inferiores.

16. Una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de cáncer; un trastorno de la piel; inflamación; artritis reumatoide; cáncer de próstata; psoriasis; mieloma múltiple; metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) ; policitemia vera (PV) ; trombocitemia esencial (TE) ; micosis fungoide; un cáncer hematológico; leucemia mielógena crónica (LMC) ; leucemia linfoblástica aguda (LLA) ; o leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) .

17. Una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) ; policitemia vera (PV) ; o trombocitemia esencial (TE) .

18. Sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo para su uso en el tratamiento de un trastorno mieloproliferativo.

19. El compuesto para su uso según la reivindicación 18, en el que dicho trastorno mieloproliferativo es metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) ; policitemia vera (PV) ; o trombocitemia esencial (TE) .