Sales de oxalato de ivabridina cristalino y polimorfos de los mismos.

Oxalato de ivabradina cristalino.

Sales de oxalato de ivabridina cristalino y polimorfos de los mismos 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere al oxalato de ¡vabradlna cristalino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El clorhidrato de ivabradina de la fórmula I tiene propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas y resulta útil en muchas enfermedades cardiovasculares como la angina de pecho, el infarto de miocardio y las alteraciones del ritmo cardiaco asociadas; químicamente, se denomina (S)-7,8-dimetoxi-3-{3{A/-[(4,5-dimetoxibenzociclobut-1- il)metil]-A/-(metil)amino)propil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona.

Fórmula I

El clorhidrato de ivabradina se describió por primera vez en la patente estadounidense n° 5.296.482. El proceso allí expuesto comprende la condensación de la (S)-A/-[(4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-A/-(metil)amina de la Fórmula II,

HjC

Fórmula II

con la 7,8-dimetoxi-3-[3-yodopropil]-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona de la Fórmula III, 50

Fórmula III

en acetona y en presencia de una base tal como carbonato potásico. El compuesto intermedio benzazepina resultante, de la fórmula IV, se purifica mediante cromatografía en columna, y

Fórmula IV

se reduce posteriormente con hidróxido de paladio en ácido acético glacial en una atmósfera de hidrógeno gaseoso a fin de obtener la ivabradina, que se convierte a su sal clorhidrato mediante la acción de ácido clorhídrico acuoso.

El derivado metilamina de la fórmula II se prepara reduciendo el 1-ciano-4,5-dimetoxibenzoc¡clobutano de la Fórmula V

r-T'''*V'0CH*

........

NC

Fórmula V

con un complejo de borano y tetrahldrofurano que, al condensarse con cloroformato de etilo y reducirse con hldruro 35 de litio y aluminio en tetrahidrofurano, produjo un compuesto racémico del derivado metilamina de la fórmula II. El compuesto racémico se convierte en isómero (+) del derivado metilamina de la fórmula II mediante adición de ácido (d)-canfosulfónico.

El derivado benzazepina de la fórmula III se prepara haciendo reaccionar yoduro sódico con la 7,8-dimetoxi-3-[3- 40 cloropropil]-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona de la fórmula VI,

en acetona, y el compuesto intermedio de yodo resultante se purifica disolviéndolo en agua y extrayéndolo con diclorometano.

Se ha observado que el proceso arriba descrito adolece de muchas desventajas, como el uso del complejo borano- tetrahidrofurano, que es inestable a temperatura ambiente, así como la purificación de los compuestos intermedios y de la ivabradina mediante técnicas cromatográficas. La técnica cromatográfica para la purificación es complicada, tediosa y difícil de usar a escala industrial.

Además, el uso de ácido clorhídrico acuoso en la preparación del clorhidrato de ivabradina no resulta recomendable, ya que la extracción del ácido clorhídrico por destilación puede tener como consecuencia una descomposición y generar impurezas, lo que hace que se necesite realizar aún más purificación. Asimismo, el uso de grandes cantidades de un disolvente orgánico muy inflamable en la preparación del compuesto intermedio benzazepina de la 65 fórmula IV convierte a dicho proceso en no atractivo para la producción a gran escala.

Las desventajas que se acaban de mencionar hacen necesario encontrar un proceso alternativo y mejorado para la preparación de clorhidrato de ivabradina de gran pureza, que sea comercialmente viable, reproducible a escala industrial y que se ajuste a los criterios de los organismos reguladores.

En la posterior patente estadounidense n° 7.176.197 se describe una forma cristalina a del clorhidrato de ivabradina. Además, Les Laboratories describe la existencia de otras varias formas cristalinas, como la beta, la gamma, la delta, la beta-d, la gamma-d y la delta-d. No hay datos disponibles, en el estado anterior de la técnica, sobre la existencia del clorhidrato de ivabradina amorfo.

Normalmente, los sólidos cristalinos requieren una cantidad notable de energía para disolverse a causa de sus estructuras tipo retícula altamente organizadas. Por ejemplo, la energía que se necesita para que una molécula de fármaco escape de un cristal es mayor que la que se necesita para que escape de una forma amorfa o no cristalina. Se sabe que las formas amorfas de una serie de fármacos muestran diferentes características de disolución y, en 15 algunos casos, diferentes patrones de biodisponibilidad, en comparación con la forma cristalina (Econno T., Chem. Phazm Bull., 1990; 38: 2003-2007). Para algunas indicaciones terapéuticas se prefiere un patrón de biodisponibilidad a otro. Un ejemplo de un fármaco amorfo que muestra mucha mayor biodisponibilidad que las formas cristalinas es la forma amorfa de cefuroxima axetilo; su mayor biodisponibilidad conduce a la selección de la forma amorfa como el principio activo definitivo para la elaboración de las formas de administración farmacéuticas de 20 la cefuroxima axetilo. Adicionalmente, la solubilidad en agua de la atorvastatina cálcica cristalina es menor que la de su forma amorfa, lo que puede provocar una diferencia entre sus biodisponibilidades in vivo. Por lo tanto, resulta deseable disponer de formas amorfas de fármacos de gran pureza, a fin de cumplir con los requisitos de los organismos reguladores, y también, de procesos altamente reproducibles para su preparación.

En vista de lo hasta aquí expuesto, resulta, pues, deseable, proporcionar ivabradina de gran pureza, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicha ivabradina en la que la formación de impurezas sea menor y así se evite la purificación cromatográfica, y que resulte razonablemente fácil de producir a escala comercial. Además, también se proporciona oxalato de ivabradina cristalino en la presente solicitud, para la cual se solicita protección.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona oxalato de ivabradina cristalino.

Aunque la presente invención no está dirigida a proporcionar un proceso para la preparación del oxalato de 35 ivabradina cristalino, se contempla que se puede preparar dicho oxalato de ivabradina cristalino mediante un proceso que comprende:

a. hidrogenar el compuesto intermedio benzazepina de la fórmula IV con paladio sobre carbono en ácido acético glacial, en una atmósfera de hidrógeno gaseoso, a fin de obtener ivabradina;

Fórmula IV

b. tratar la ivabradina con una solución de ácido oxálico en un disolvente adecuado, a fin de obtener oxalato de ivabradina;

c. opcionalmente, purificar el oxalato de ivabradina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es un patrón de difracción de rayos por el método de polvo, correspondiente al oxalato de ivabradina.

La Figura 2 es un termograma DSC correspondiente al oxalato de ivabradina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al oxalato de ivabradina cristalino.

El oxalato de ivabradina cristalino de la presente invención puede prepararse mediante una condensación inicial de 5 un derivado metilamina de la fórmula II con un derivado benzazepina de la fórmula III para formar un compuesto intermedio benzazepina de la fórmula IV en presencia de una base, en un disolvente polar aprótico o prótico. La base puede seleccionarse de entre carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metales alcalinos, y preferiblemente, carbonato potásico. El disolvente polar aprótico o prótico se selecciona de entre tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, agua, isopropanol, alcoholes alifáticos lineales C1-C4 como metanol, 10 etanol, etc., y mezclas de dichas sustancias. Más preferiblemente, el disolvente es dimetilformamida o dimetilsulfóxido, y lo más preferible es que el disolvente sea dimetilformamida. Resulta beneficioso usar dimetilformamida durante la reacción de condensación porque la velocidad de reacción es mayor y sólo se necesitan 2-3 horas para llevarla a cabo, frente a los procesos utilizados anteriormente en este campo, en los que se necesitan 18 horas en acetona. La reacción se lleva a cabo a 30-75°C y preferiblemente a 50-60°C. La finalización de la 15 reacción se confirma mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Tras la finalización de la reacción, se enfría la masa de reacción hasta temperatura ambiente y se diluye con agua. El producto se extrae en disolvente orgánico a partir de la capa acuosa y en dicha capa acuosa quedan algunas impurezas. El disolvente puede seleccionarse de entre hidrocarburos halogenados como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetracloruro de carbono, cloroformo y un áster alifático como el acetato... [Seguir leyendo]

1. Oxalato de ivabradina cristalino.

2. Oxalato de ivabradina cristalino, según la reivindicación 1, caracterizado por al menos una de las dos siguientes características:

a) picos de difracción de rayos X por el método de polvo aproximadamente a 2,04, 2,13, 4,26, 7,06, 8,02, 8,53, 9,32, 10,91, 13,63, 15,07, 16,11, 16,44, 17,48, 18,37, 19,32, 20,38, 20,94, 21,95, 23,61, 24,26, 27,54 y 33,07 grados 20; o

b) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico endotérmico a

aproximadamente 110°C.