Sal clorhidrato del ácido 1-(4-(1-((E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil)-2-etil-benzil)-azetidina-3-carboxílico.

Una sal clorhidrato del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidina-3- carboxílico.

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DESCRIPCIÓN

Sal clorhidrato del ácido 1- (4- (1- ( (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino) -etil) -2-etil-benzil) -azetidina-3carboxílico.

Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevas formas de sal del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico (de ahora en adelante denominado como Compuesto I) , a las composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas de sal, a los procesos para su formación, y a su uso en el tratamiento médico. Además, la presente invención también se refiere a las formas polimórficas particulares de las nuevas formas de sal del Compuesto I, así como a las composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas polimórficas, a los procesos para obtenerlas, y su uso en un tratamiento médico.

Antecedentes de la Invención Es importante identificar las formas de un fármaco que se puede fabricar, formular y administrar convenientemente a un paciente.

Adicionalmente, en la fabricación de composiciones orales del fármaco, es importante que el fármaco este en una forma que proporcione concentraciones en plasma fiables y reproducibles, después de la administración a un paciente.

La estabilidad química, la estabilidad en estado sólido y la "vida útil" de la sustancia farmacéutica también son factores particularmente importantes. La sustancia farmacéutica, y las composiciones que la contienen, idealmente deberían ser capaces de ser almacenadas de forma efectiva durante periodos de tiempo apreciables, sin mostrar un cambio significativo en las características físico-químicas del componente activo (por ejemplo, su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) .

Además, también es importante que sea capaz de proveer un fármaco en una forma que sea tan pura químicamente como sea posible.

Se sabe que los materiales farmacéuticos amorfos pueden presentar algunos problemas es este aspecto. Por ejemplo, dichos materiales por lo general son difíciles de manipular y de formular, proveen una solubilidad poco fiable, y a menudo se encuentra que son inestables y químicamente impuros.

Por consiguiente, el experto apreciará que, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma cristalina estable, muchos de los anteriores problemas se pueden resolver. Por lo tanto, en la fabricación de, composiciones farmacéuticas comercialmente viables, y farmacéuticamente aceptables, es importante, siempre que sea posible, proveer un fármaco en una forma estable y sustancialmente cristalina. Es de notar, sin embargo, que esta meta no siempre es alcanzable. En efecto, basándose en la estructura molecular sola, por lo general no es posible predecir que el comportamiento de cristalización de un compuesto, ya sea como tal o en la forma de una sal, será. Esto solo se puede determinar empíricamente.

WO2004/103306, revela una serie de compuestos capaces de inhibir los receptores de EDG. WO2004/103306 enseña que los compuestos revelados en este documento son agentes potencialmente útiles para utilizar en la terapia de un número de condiciones médicas mediadas por los linfocitos, tales como, por ejemplo, rechazo de trasplantes, enfermedades autoinmunes y cáncer. Una lista completa de las posibles condiciones se detalla en la página 13, línea 9 a página 14, línea 3 de WO2004/103306. Un compuesto particular revelado en WO2004/103306 es el ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico (Compuesto I) , del cual se muestra a continuación la estructura.

** (Ver fórmula) **

Compuesto I

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Sin embargo, no hay ninguna descripción en WO2004/103306 de cualquiera de las formas cristalinas o sal del Compuesto I.

Divulgación de la Invención Hemos encontrado que las determinadas formas cristalinas de sal del Compuesto I poseen ventajosas propiedades farmacéuticas.

La Sal Clorhidrato del Compuesto I

Hemos encontrado que el Compuesto I puede ser obtenido como una sal clorhidrato, que posee un número de ventajosas propiedades farmacéuticas (incluyendo, por ejemplo, una estabilidad favorable y baja higroscopicidad) . Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención provee una sal clorhidrato del Compuesto I. La sal clorhidrato del Compuesto I puede existir en una forma cristalina. De manera adecuada, la sal clorhidrato del Compuesto I es sustancialmente cristalina. Por "sustancialmente cristalina", entendemos que el grado de cristalinidad, como se determina por datos de difracción de rayos X de polvos, es convenientemente mayor de aproximadamente 20%, más convenientemente mayor del 60%, incluso más convenientemente mayor de aproximadamente 80%, y preferiblemente mayor de aproximadamente 90%.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención provee La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del compuesto I. La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I se caracteriza porque provee un patrón de difracción de rayos X de polvos sustancialmente como se muestra en la Figura 1.

Los picos de difracción de rayos X de polvos más prominentes para la Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I se muestran en la Tabla 1: Tabla 1 -Los picos más prominentes de la Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I

2-Theta en grados d en Angstrom valor Intensidad*

8.1 10.870 Media

10.2 8.668 Media

11.5 7.679 Media

12.2 7.232 Fuerte

12.8 6.934 Media

13.3 6.642 Media

13.9 6.356 Media

14.3 6.206 Media

15.2 5.807 Media

15.8 5.601 Fuerte

16.4 5.409 Media

16.6 5.324 Media

17.7 5.020 Media

18.9 4.683 Fuerte

19.3 4.602 Media

19.7 4.497 Fuerte

20.5 4.334 Media

21.2 4.182 Media

22.0 4.033 Media

22.3 3.980 Media

23.8 3.731 Media

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* las intensidades del pico se asignaron de la siguiente manera: Pequeña = 1% a 19.9% de la intensidad del pico más intenso; Media = 20% a 79.9% de la intensidad del pico más intenso; y Fuerte = 80% o por encima de la intensidad del pico más intenso De acuerdo con la presente invención se provee La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvos con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 12.2º , 15.8º , 18.9º , o 19.7º .

De acuerdo con la presente invención se provee La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvos con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 12.2º , 15.8º , 18.9º , y 19.7º .

De acuerdo con la presente invención se provee La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvos con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 8.1º , 12.2º , 15.8º , 18.9º , o 19.7º .

De acuerdo con la presente invención se provee La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvos con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 8.1º , 12.2º , 15.8º , 18.9º , y 19.7º .

De acuerdo con la presente invención se provee La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvos con picos específicos a aproximadamente los valores enumerados en la anterior Tabla 1.

De acuerdo con la presente invención se provee La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del Compuesto I, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvos sustancialmente el mismo que el del patrón de difracción de rayos X de polvos mostrado en la Figura 1.

La Sal Malato del Compuesto I

También hemos encontrado que el Compuesto I se puede obtener como una sal malato, que también posee un número de ventajosas propiedades farmacéuticas.

Por lo tanto, en la presente invención es de interés una sal malato del Compuesto I.

La sal malato del Compuesto I puede existir en una forma cristalina.

De manera adecuada, la sal malato del Compuesto I es sustancialmente cristalina.

De acuerdo con un aspecto adicional, en la presente invención es de interés La Forma Cristalina A de la sal malato del compuesto I.

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1. Una sal clorhidrato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3carboxílico.

2. Una sal clorhidrato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3

carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal es sustancialmente cristalina, que tiene una cristalinidad superior al 20%.

3. La forma Cristalina A de la sal clorhidrato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico según se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvos que tiene al menos un pico específico a 2-theta = 8.1±0.2º ,

12.2±0.2º , 15.8±0.2º , 18.9±0.2º o 19.7±0.2º , obtenido utilizando un Bruker D8 Advance Difractómetro de rayos X de Polvos.

4. La forma Cristalina A de la sal clorhidrato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con la Reivindicación 3, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvos con picos específicos a 2-theta = 8.1±0.2º , 12.2±0.2º , 15.8±0.2º , 18, 9±0, 2º y 19, 7±0, 2º .

5. La Forma Cristalina A de la sal clorhidrato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizada porque la forma cristalina tienen unos picos de difracción de rayos X de polvos, como se muestra en la siguiente tabla:

2. Theta en grados d en Angstrom valor Intensidad*

8.1 10.870 Media

10.2 8.668 Media

11.5 7.679 Media

12.2 7.232 Fuerte

12.8 6.934 Media

13.3 6.642 Media

13.9 6.356 Media

14.3 6.206 Media

15.2 5.807 Media

15.8 5.601 Fuerte

16.4 5.409 Media

16.6 5.324 Media

17.7 5.020 Media

18.9 4.683 Fuerte

19.3 4.602 Media

19.7 4.497 Fuerte

20.5 4.334 Media

21.2 4.182 Media

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22.0 4.033 Media

22.3 3.980 Media

23.8 3.731 Media

* Las intensidades del pico se asignaron de la siguiente manera: Pequeña = 1% a 19.9% de la intensidad del pico más intenso; Media = 20% a 79.9% de la intensidad del pico más intenso; y Fuerte = 80% o por encima de la intensidad del pico más intenso.

6. Una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometilbenziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en mezcla con un adyuvante, diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

7. Una sal del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizar como un producto farmacéutico.

8. Una sal del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizar en un método de prevención o tratamiento de trastornos o enfermedades mediados por los linfocitos.

9. Una sal del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizar en un método de prevención o tratamiento del rechazo de trasplante de órgano o tejido, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, condiciones o enfermedades inflamatorias, enfermedades musculares.

10. Uso de una sal del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino]-etil}-2-etil-benzil) -azetidina-3

carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para utilizar en la prevención o tratamiento de trastornos o enfermedades mediados por los linfocitos.

11. Uso de una sal del ácido 1- (4-{1-