Procedimiento de reciclaje para aumentar el rendimiento de una reacción de Grignard en la preparación de derivados alcaloides opiáceos.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II),

comprendiendo el procedimiento

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (I) y R9MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (II) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

en donde:

R1, R8, R9 y R10 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrocarbilo;

R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno e hidrocarbilo;

R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno, {-}SR10 y {-}OR10;

R6 y R7 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector e hidrocarbilo;

X es un heteroátomo; y

X1 es un átomo de halógeno,

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) cristalizar el compuesto que comprende la Fórmula (II) separando la mayor parte del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (II) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II); y

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas (b) y (c).

Procedimiento de reciclaje para aumentar el rendimiento de una reacción de Grignard en la preparación de derivados alcaloides opiáceos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere, en general, a procedimientos para la síntesis de alcaloides opiáceos. En particular, la presente Invención proporciona procedimientos para aumentar el rendimiento de alcaloides opiáceos mediante la Introducción de al menos una etapa de reciclaje.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La tebaína es un alcaloide opiáceo. Aunque la tebaína no se utiliza terapéuticamente por sí misma, se puede convertir industrialmente en una diversidad de alcaloides opiáceos terapéuticamente importantes que incluyen oxicodona, oximorfona, nalbufina, naloxona, naltrexona, diprenorfina, buprenorfina y etorfina. Buprenorfina, por ejemplo, es un derivado de tebaína con potente analgesia, aproximadamente veinticinco a cuarenta veces tan potente como la morfina, y está indicado para el tratamiento de dolor crónico moderado a severo o para la analgesia pre-operatorla. Buprenorfina también se utiliza para tratar la adicción a los opiáceos.

Buprenorfina se prepara generalmente a través de una vía sintética que comienza con tebaína u oripavina experimentando una reacción de cicloadición, que es seguida por una reacción de hidrogenación. La cetona resultante, 1-[(5a,7a)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3,6-dimetoxi-17-metil-6,14-etenomorfinan-7-il]-etanona, se somete a una reacción de adición en la que un grupo butilo terciario se añade al grupo acetilo C7 para producir a-(1,1- d¡metilet¡l)-4,5-epox¡-18,19-d¡h¡dro-3,6-dimetoxi-a,17-dimetil-6,14-etenomorfinan-7-metanol. Esta reacción de adición es ineficaz, porque algo del producto que se forma se convierte de nuevo en el material de partida, que luego se desecha durante el proceso de tratamiento subsiguiente. Dado que esta reacción de adición es una etapa inicial en la síntesis de buprenorfina y el rendimiento de esta etapa es bajo, contribuye significativamente en el bajo rendimiento global del proceso de síntesis de buprenorfina. Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento que aumente el rendimiento de esta etapa de adición en la síntesis de buprenorfina y alcaloides opiáceos relacionados.

El documento WO 27/8156 A1, en las páginas 6 y 7 y en el Ejemplo 5, describe en general la preparación de compuesto V a partir de compuesto IV a través de una reacción de Grignard, como sigue:

Las páginas 6 y 7 describen realizar la reacción de Grignard en tolueno anhidro, enfriar bruscamente la reacción, separar capas orgánicas y acuosas y concentrar la capa orgánica para proporcionar un residuo oleoso que se purifica para proporcionar el compuesto de Fórmula V hasta aproximadamente 93% de pureza. No enseña un agente de enfriamiento brusco, la cristalización de Fórmula V, la filtración del concentrado o el reciclaje del filtrado. El Ejemplo 5 en la página 12 describe un esquema de reacción similar al de las páginas 6 y 7, pero describe, además, un enfriamiento brusco con cloruro de amonio. El Ejemplo 5 no proporciona cristalización alguna. En su lugar, un residuo oleoso concentrado se disuelve en acetato de etilo y se carga con gel de sílice. El disolvente se evaporó, dejando gel de sílice cargado que luego se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea en gel de sílice.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención proporciona un procedimiento para aumentar el rendimiento del producto de reacción de adición. En particular, el procedimiento comprende reciclar un filtrado producido durante el aislamiento del producto de reacción de adición que comprende material de partida que no ha reaccionado. El filtrado se recicla combinándolo con una mezcla de reacción de adición subsiguiente.

Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II). El procedimiento comprende

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (I) y R9MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (II) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

en donde:

R1, R8, R9 y R1 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrocarbilo;

R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno e hidrocarbilo;

R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno,

{-}SR1y{-)OR1;

Rá y R7 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector e hidrocarbilo;

X es un heteroátomo; y

XI es un átomo de halógeno,

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) separando la mayor parte del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (II) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II); y

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas

(b)y(c).

Otro aspecto de la invención abarca un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (lia). El procedimiento comprende

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (la) y butilo terciario-MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (lia) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (la) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

en donde:

X1 es un átomo de halógeno;

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) cristalizar el compuesto que comprende la Fórmula (lia) separando la mayor parte del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (lia) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (la) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (lia); y

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas

(b) y (c).

Aspectos e iteraciones adicionales de la invención se describen con más detalle a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención proporciona procedimientos para aumentar el rendimiento de alcaloides opiáceos. En particular, el procedimiento comprende reciclar la cetona que no ha reaccionado a partir de la reacción de adición a reacciones de adición posteriores. El aislamiento del producto de reacción de adición por filtración produce un filtrado que comprende pequeñas cantidades del producto de reacción de adición y la cetona que no ha reaccionado. Se ha descubierto, y se demuestra en los ejemplos, que reciclar el filtrado al combinarlo con una mezcla de reacción de adición subsiguiente que comprende cetona virgen aumenta el rendimiento del producto de adición en por lo menos 2% en comparación con cuando no se realiza etapa de reciclaje alguna, basado en cetona virgen cargada.

Se proporciona en esta memoria, por lo tanto, un procedimiento de reciclaje para aumentar el rendimiento de un compuesto que comprende la Fórmula (II) durante la síntesis de alcaloides opiáceos. El procedimiento comprende formar una mezcla de reacción que comprende un compuesto que comprende la Fórmula (I) y un reactivo de haluro de magnesio (es decir, R9MgX1). En la mezcla de reacción se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (II) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) que no ha reaccionado. La reacción que produce el compuesto que comprende la Fórmula (II) se conoce generalmente como una reacción de Grignard.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II), comprendiendo el procedimiento

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (I) y R9MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (II) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

en donde:

R1, R8, R9 y R1 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrocarbilo;

R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno e hidrocarbilo;

R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno, {-}SR1 y {-}OR1;

Rá y R7 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector e hidrocarbilo;

Xes un heteroátomo; y X1 es un átomo de halógeno,

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) cristalizar el compuesto que comprende la Fórmula (II) separando la mayor parte del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (II) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (I) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II); y

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas

(b) y (c).

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que X es oxígeno, R1, R6, R7 y R8 son alquilo; y R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R9 es un alquilo.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto que comprende la

Fórmula (lia), comprendiendo el procedimiento

(a) formar una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente que comprende un disolvente

aprótico y, opcionalmente, también un disolvente orgánico, un compuesto que comprende la Fórmula (la) y butil terciario-MgX1, de manera que se produce una reacción para proporcionar un producto de reacción que comprende el compuesto que comprende la Fórmula (lia) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (la) que no ha reaccionado, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

en donde:

X1 es un átomo de halógeno;

(b) (i) enfriar bruscamente la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente de enfriamiento brusco, (ii) cristalizar el compuesto que comprende la Fórmula (lia) separando la mayor parte del sistema disolvente para formar una mezcla de reacción concentrada y añadir un alcano;

(c) filtrar la mezcla de reacción concentrada de la etapa (b) para separar cristales de Fórmula (lia) y formar un filtrado que comprende una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (la) y una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (lia); y

(d) reciclar, combinando el filtrado de la etapa (c) con la mezcla de reacción de la etapa (a), y repetir las etapas

(b) y (c).

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X1 es cloruro o bromuro.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa (d) se repite hasta cuatro veces.

8. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 5, en el que la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) a R9MgX es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, o la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (la) a butilo terciario-MgX1 es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, la etapa (a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 1°C y en presencia de un sistema disolvente que comprende un disolvente aprótico; la reacción de la etapa (b) se enfria hasta una temperatura menor que aproximadamente 2°C; y la etapa (d) se repite hasta cuatro veces.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que R9 es un alquilo o alquilo sustituido; X1 es cloruro o bromuro; y el sistema disolvente comprende tolueno y tetrahidrofurano.

1. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que una cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (lia) cristaliza en la etapa (b) a medida que se enfría la mezcla de reacción.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura de cristalización es de aproximadamente 15°C a aproximadamente 6°C la primera vez que se realiza la etapa (b).

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura de cristalización es de aproximadamente 25°C a aproximadamente 55°C la cuarta vez que se realiza la etapa (b).

13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que repetir cuatro veces la etapa (d) aumenta el rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (II) o (lia) en al menos un 2%, comparado con cuando no se realiza etapa de reciclaje (d) alguna.

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la actividad óptica del compuesto que comprende la fórmula (I), (la), (lia) o (II) se selecciona del grupo que consiste en (+), (-) y combinaciones de los mismos; la configuración de cada uno de C5 y C6 es R; y la configuración de C7, C9, C13 y C14, respectivamente, se selecciona del grupo que consiste en RRSS, RSRR, SRSS y SSRR, a condición de que los carbonos C15 y C16 estén ambos en la cara alfa o en la cara beta de la molécula.