Profármaco de compuesto de triazolona.

Un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o alqueniloxi de C2-C6;

R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-C6-carbonilo o piridilcarbonilo;

R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6;

A representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la Fórmula (II):

en la que Ra y Rb 10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 quieren decir enlazamiento a carbonilo y a R5, respectivamente, en la Fórmula (I),

o un grupo representado por la Fórmula (III):

en la que Rc, Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 tienen los mismos significados como se describe anteriormente; y

R5 representa alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8, y alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8 en R5 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo de sustituyentes que consisten en un átomo de halógeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6.

Profïrmaco de compuesto de triazolona Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a un profïrmaco de un compuesto de triazolona o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo que es ïtil como un agente farmacïutico, y a un agente terapïutico o profilïctico que contiene el mismo como ingrediente activo, para una enfermedad provocada por la formaciïn de un trombo.

Antecedentes de la tïcnica Cuando un vaso sanguïneo se rompe, el cuerpo produce inmediatamente trombina para evitar la hemorragia hasta la muerte. Por otro lado, una cantidad excesiva de trombina producida debido a una reacciïn inflamatoria o similar en un vaso daïado provoca trombosis, conduciendo a la alteraciïn de funciones orgïnicas importantes. Por lo tanto, para la terapia o profilaxis de la trombosis, se ha usado durante mucho tiempo como anticoagulante un inhibidor de trombina, tal como heparina o warfarina, que inhibe la producciïn de trombina o inhibe directamente la actividad de la trombina. Sin embargo, el grado de satisfacciïn mïdica con estos fïrmacos no es necesariamente elevado, y ahora se estï buscando a escala global la investigaciïn y el desarrollo de nuevos anticoagulantes, que tengan excelentes relaciones de respuesta frente a la dosis, un bajo riesgo de hemorragia, y que se puedan administrar oralmente.

Los mecanismos de coagulaciïn sanguïnea se han dividido en la “ruta de coagulaciïn intrïnseca”, que comienza con la activaciïn del factor XII (FXII) debido al contacto con una sustancia cargada negativamente, y la “ruta de coagulaciïn extrïnseca”, que se activa mediante el factor tisular (TF) y el factor VII (FVII) . En el caso de desarrollo de trombosis, se ha sugerido que la vïa de coagulaciïn extrïnseca es importante, ya que TF se expresa especïficamente en la condiciïn patolïgica. Por lo tanto, se ha pensado que los compuestos que inhiben el factor de coagulaciïn VIIa, que estï situado lo mïs aguas arriba en la ruta de coagulaciïn extrïnseca, son ïtiles como agentes terapïuticos y/o profilïcticos para enfermedades asociadas con la formaciïn de trombos, tales como trombosis, en las que estï implicado la ruta de coagulaciïn extrïnseca.

Los ejemplos conocidos de tales compuestos que inhiben el factor de coagulaciïn sanguïnea VIIa incluyen derivados de amidinonaftol (vïase el documento 1 no de patente) , derivados de amidino (vïase el documento 1 de patente) , derivados de N-sulfonildipïptido (vïase el documento 2 de patente) , derivados de 6[[ (alil) oxi]metil]naftaleno-2-carboxiimidamida (vïase el documento 3 de patente) y derivados de fenilglicina (vïanse los documentos 4 y 5 de patente) . Ademïs, son conocidos los derivados de triazolona (vïase el documento 6 de patente) , que son los constituyentes activos de los profïrmacos de la presente invenciïn.

Sin embargo, los compuestos conocidos son insuficientes con respecto a su actividad inhibidora frente al factor VIIa de coagulaciïn sanguïnea, acciïn anticoagulante, acciïn terapïutica frente a la trombosis, y similares. Para los derivados de triazolona, se ha considerado necesario la mejora adicional de la capacidad de absorciïn con la administraciïn oral.

Listado de citas Bibliografïa no de patente Documento 1 no de patente: Tetrahedron, vol. 55, p. 6219, 1999.

Bibliografïa de Patentes Documento 1 de Patente: Publicaciïn de Solicitud de Patente Europea nï 1078917

Documento 2 de Patente: WO 00/58346

Documento 3 de Patente: WO 00/66545

Documento 4 de Patente: WO 00/35858

Documento 5 de Patente: WO 00/41531

Documento 6 de Patente: WO 07/111212

Sumario de la invenciïn Problema tïcnico La presente invenciïn busca proporcionar un derivado profarmacïutico de un compuesto de triazolona que tiene excelente actividad inhibidora selectiva frente al factor VIIa de coagulaciïn de la sangre, y una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, que tiene excelente capacidad de absorciïn oral, y un agente terapïutico y/o profilïctico que los usa para una enfermedad provocada por la formaciïn de un trombo.

Soluciïn al problema Se han estudiado intensamente soluciones de los problemas descritos anteriormente y se ha tenido ïxito a la hora de sintetizar nuevos derivados profarmacïuticos de compuestos de triazolona que tienen una estructura quïmica particular, y se ha descubierto que estos compuestos muestran una capacidad de absorciïn mejorada con la administraciïn oral, esto es, una biodisponibilidad mejorada del constituyente activo, completïndose de este modo la presente invenciïn.

Es decir, la presente invenciïn se refiere a <1> un compuesto representado por la siguiente Fïrmula (I) o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o alqueniloxi de C2-C6; R2 representa un ïtomo de hidrïgeno, alquilo de C1-C6-carbonilo o piridilcarbonilo; R3 y R4 representan cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o alquilo de C1-C6; A representa un enlace sencillo, un ïtomo de oxïgeno, un grupo representado por la Fïrmula (II) :

en la que Ra y Rb representan cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 quieren decir enlazamiento a carbonilo y a R5, respectivamente, en la Fïrmula (I) ,

o un grupo representado por la Fïrmula (III) :

en la que Rc, Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 tienen los mismos significados como se describe anteriormente; y

R5 representa alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8, y alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8 en R5 estï opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes idïnticos o diferentes seleccionados del grupo de sustituyentes que consisten en un ïtomo de halïgeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6.

<2> el compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn <1>, en el que R1 es fenilo, 4-tolilo, 2, 2-dimetil-1-propiloxi, 2, 2-dimetil-1-butiloxi o 2-metil-2-propeniloxi;

<3> el compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn <1>, en el que R2 es un ïtomo de hidrïgeno, acetilo o 4-piridilcarbonilo;

<4> el compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn <1>, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno, metilo o etilo;

<5> el compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn <1>, en el que R5 es alquilo de C1

C6 opcionalmente sustituido con metoxi, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un ïtomo de halïgeno o metilo;

<6> el compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn <1>, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o metilo;

<7> el compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn <1>, en el que R1 es 4-tolilo, fenilo, 2, 2-dimetil-1-propiloxi, 2, 2-dimetil-1-butiloxi o 2-metil-2-propeniloxi;

R2 es un ïtomo de hidrïgeno, acetilo o 4-piridilcarbonilo;

R3 y R4 son cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno, metilo o etilo;

R5 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con metoxi, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un ïtomo de halïgeno o metilo;

A es un enlace sencillo, un ïtomo de oxïgeno, un grupo representado por la Fïrmula (II) o un grupo representado por la Fïrmula (III) ; y

Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o metilo;

<8> el compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn <1>, en el que el compuesto es (1) ïster 5-{ (R) -[4- (amino[benzoilimino]metil) fenilamino]-[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 3-metoximetoxi-2, 2-dimetilpropiïnico, (2) ïster t-butïlico, ïster 5-{ (R) -[4-{amino (2, 2-dimetilpropoxicarbonilimino) metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2, 2-dimetilmalïnico, (3) ïster ciclohexïlico, ïster 1- (5-{ (R) - (4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloxi) etïlico del ïcido carbïnico, (4) ïster 2- (3-{ (R) - (4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[5- (3-metoxi-2, 2-dimetilpropioniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-1H[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido 4-piridincarboxïlico, (5) ïster 5-[ (R) -[3- (2acetoxietoxi) -2-fluoro-5-metoxifenil]- (4-{amino[2, 2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente Fïrmula (I) o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o alqueniloxi de C2-C6; R2 representa un ïtomo de hidrïgeno, alquilo de C1-C6-carbonilo o piridilcarbonilo; R3 y R4 representan cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o alquilo de C1-C6; A representa un enlace sencillo, un ïtomo de oxïgeno, un grupo representado por la Fïrmula (II) :

en la que Ra y Rb representan cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 quieren decir enlazamiento a carbonilo y a R5, respectivamente, en la Fïrmula (I) ,

o un grupo representado por la Fïrmula (III) :

en la que Rc, Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 tienen los mismos significados como se describe anteriormente; y

R5 representa alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8, y alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8 en R5 estï opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes idïnticos o diferentes seleccionados del grupo de sustituyentes que consisten en un ïtomo de halïgeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6.

2. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 es fenilo, 4tolilo, 2, 2-dimetil-1-propiloxi, 2, 2-dimetil-1-butiloxi o 2-metil-2-propeniloxi.

3. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que R2 es un ïtomo de hidrïgeno, acetilo o 4-piridilcarbonilo;

4. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno, metilo o etilo.

5. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que R5 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con metoxi, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un ïtomo de halïgeno o metilo.

6. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o metilo.

7. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 es 4-tolilo, fenilo, 2, 2-dimetil-1-propiloxi, 2, 2-dimetil-1-butiloxi o 2-metil-2-propeniloxi; R2 es un ïtomo de hidrïgeno, acetilo o 4-piridilcarbonilo; R3 y R4 son cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno, metilo o etilo; R5 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con metoxi, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un

ïtomo de halïgeno o metilo; A es un enlace sencillo, un ïtomo de oxïgeno, un grupo representado por la Fïrmula (II) o un grupo representado por la Fïrmula (III) ; y

Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente un ïtomo de hidrïgeno o metilo.

8. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es (1) ïster 5-{ (R) -[4- (amino[benzoilimino]metil) fenilamino]-[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 3-metoximetoxi-2, 2-dimetilpropiïnico, (2) ïster t-butïlico, ïster 5-{ (R) -[4{amino (2, 2-dimetilpropoxicarbonilimino) metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2, 2-dimetilmalïnico, (3) ïster ciclohexïlico, ïster 1- (5-{ (R) - (4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol3-iloxi) etïlico del ïcido carbïnico, (4) ïster 2- (3-{ (R) - (4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[5- (3-metoxi-2, 2dimetilpropioniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido 4piridincarboxïlico, (5) ïster 5-[ (R) -[3- (2-acetoxietoxi) -2-fluoro-5-metoxifenil]- (4-{amino[2, 2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino) metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2etilbutanoico, (6) ïster 5-[ (R) -[3- (2-acetoxietoxi) -2-fluoro-5-metoxifenil]- (4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino) metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 3-metoxi-2, 2dimetilpropiïnico, (7) ïster 5-[ (R) -[3- (2-acetoxietoxi) -2-fluoro-5-metoxifenil]- (4-{amino[2, 2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino) metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido ciclohexanocarboxïlico, (8) ïster ciclohexïlico, ïster 5-{ (R) -4-{amino[2, 2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino) [2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2, 2dimetilmalïnico, (9) ïster (1R, 2R) -2-metilciclohexïlico, ïster 1- (5-{ (R) - (4-{amino[4-metilbenzoilimino]metil}fenilamino) [2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloxi) etïlico del ïcido carbïnico, (10) ïster 2, 2-dimetilpropïlico, ïster 5-{ (R) - (4-{amino (2, 2-dimetilpropoxicarbonilimino) metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2hidroxetoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2, 2-dimetilmalïnico, (11) ïster (R) -1-metilbutïlico, ïster 1- (5-{ (R) - (4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloxi) etïlico del ïcido carbïnico, (12) ïster (1S, 2S) -2fluorociclohexïlico, ïster 1- (5-{ (R) - (4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloxi) etïlico del ïcido carbïnico, (13) ïster ciclohexïlico, ïster 1- (5{ (R) - (4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1, 2, 4]triazol-3-iloxi) propïlico del ïcido carbïnico, (14) ïster trans-2-fluoro-ciclohexïlico, ïster 1- (5-{ (R) - (4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3iloxi) propïlico del ïcido carbïnico, (15) ïster etïlico, ïster 5-{ (R) -4-{amino[2, 2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxi) -fenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2, 2-dimetilmalïnico, (16) ïster isopropïlico, ïster 5-{ (R) - (4-{amino (2, 2dimetilpropoxicarbonilimino) metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2, 2-dimetilmalïnico, (17) ïster 2- (3-{ (R) - (4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[5- (2, 2-dimetilpropioniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido isonicotïnico, o (18) ïster 2, 2-dimetilpropïlico, ïster 5-{ (R) - (4-{amino[2, 2dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2, 2-dimetilmalïnico.

9. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es (1) ïster 5-{ (R) -[4- (amino[benzoilimino]metil) fenilamino]-[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 3-metoximetoxi-2, 2-dimetilpropiïnico, (4) ïster 2- (3-{ (R) - (4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[5- (3-metoxi-2, 2-dimetilpropioniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido 4-piridincarboxïlico, (5) ïster 5-[ (R) -[3- (2-acetoxietoxi) -2-fluoro-5metoxifenil]- (4-{amino[2, 2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino) metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3iloximetïlico del ïcido 2-etilbutanoico, (6) ïster 5-[ (R) -[3- (2-acetoxietoxi) -2-fluoro-5-metoxifenil]- (4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino) metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 3-metoxi-2, 2dimetilpropiïnico, (13) ïster ciclohexïlico, ïster 1- (5-{ (R) - (4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloxi) propïlico del ïcido carbïnico o (18) ïster 2, 2dimetilpropïlico, ïster 5-{ (R) - (4-{amino[2, 2-dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 2, 2-dimetilmalïnico.

10. (1) ïster 5-{ (R) -[4- (amino[benzoilimino]metil) fenilamino]-[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 3-metoximetoxi-2, 2-dimetilpropiïnico o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

11. (6) ïster 5-[ (R) -[3- (2-acetoxietoxi) -2-fluoro-5-metoxifenil]- (4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino) metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido 3-metoxi-2, 2dimetilpropiïnico o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es (51) ïster 2- (3-{ (R) -4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[5- (1-etilpropoxicarboniloximetoxi) -1pirimidin-2-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido acïtico, (52) ïster 2-{3-[ (R) - (4{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino) - (5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3

il) metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etïlico del ïcido acïtico, (53) ïster 2-{3-[ (R) - (4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino) - (5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H[1, 2, 4]triazol-3-il) metil]-2fluoro-5-metoxifenoxi}etïlico del ïcido acïtico, (54) ïster 2- (3-{ (R) - (4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[5 (1-etilpropoxicarboniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido acïtico, (55) ïster 2- (3-{ (R) - (4-{amino[isobutoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[5- (1-etilpropoxicarboniloximetoxi) -1pirimidin-2-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido acïtico, (56) ïster 2-fluoro-1, 1dimetiletïlico, ïster 5-{ (R) - (4-{amino-[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido carbïnico, (57) ïster 2- (3-{ (R) - (4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[5- (2-fluoro-1, 1-dimetiletoxicarboniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-2H[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido acïtico, (58) ïster 2-fluoro-1, 1-dimetiletïlico, ïster 5{ (R) -4-{amino-[2-etoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il2H-[1, 2, 4]triazol-3-iloximetïlico del ïcido carbïnico, (59) ïster 2-fluoro-1, 1-dimetiletïlico, ïster 5-{ (R) - (4-{amino-[2propoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4] triazol3-iloximetïlico del ïcido carbïnico, (60) ïster 2-fluoro-1, 1-dimetiletïlico, ïster 5-{ (R) - (4-{amino-[2butoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[2-fluoro-3- (2-hidroxietoxi) -5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3iloximetïlico del ïcido carbïnico, (61) ïster 2-3-{ (R) - (4-{amino[etoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[5- (2-fluoro-1, 1dimetiletoxicarboniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido acïtico, (62) ïster 2- (3-{ (R) - (4-{amino[propoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[5- (2-fluoro-1, 1dimetiletoxicarboniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido acïtico, (63) ïster 2- (3-{ (R) - (4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino) -[5- (2-fluoro-1, 1dimetiletoxicarboniloximetoxi) -1-pirimidin-2-il-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido acïtico, (67) ïster 2-{3-[ (R) - (4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino) - (5-isopropoxicarboniloximetoxi-1pirimidin-2-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3-il) metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi) etïlico del ïcido acïtico o (68) ïster 2-{3-