Proceso para preparar intermedios de compuestos útiles como moduladores de receptores opioides.

Un proceso para producir un compuesto de fórmula D-9 de un compuesto de fórmula D-1,

que comprende los pasos de:**Fórmula**

en el que

R41a es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, o aminocarbonilo (C1-6alquilo)2;

RD1≥ H, alquilo C1-6, o arilalquilo (C1-6);

R41 se selecciona de alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6), arilalcoxi (C1-6), arilalquilcarboniloxi (C1-6), heteroaril(C1- 6)alquilcarboniloxi, heteroarilo, hidroxi, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo,

alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2 aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxi o cuano; y en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o amino (alquil C1-6)2; y en elque la porción de arilo del arilalquilcarboniloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con uno o a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), halógeno, ciano, amino e hidroxi;

R6 es seleccionado del grupo sonsistente de hidrógeno y alquilo C1-6;

Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6; o en el que Ra y Rb son distintos de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; y L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N(Rd), en el que Rd es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo.

Proceso para preparar intermedios de compuestos útiles como moduladores de receptores opioides CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula D-9. El compuesto de fórmula D-9 puede ser útil para hacer nuevos moduladores de recepetores opioides de la Fómrula (I) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores opioides se identificaron a mediados de los años 70 y se categorizaron rápidamente en tres subconjuntos de receptores (mu, delta y kappa) . Más recientemente los tres tipos originales de receptores se han dividido adicionalmente en subtipos. También se sabe que la familia de los receptores opioides son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína (GPCR) . Son más pertinentes fisiológicamente los hechos bien establecidos de que los receptores opioides se encuentran a lo largo del sistema nervioso periférico y central de muchas especies de mamífero, incluyendo seres humanos, y que la modulación de los receptores respectivos pueden inducir numerosos, aunque diferentes, efectos biológicos, tanto deseables como indeseables (D. S. Fries, "Analgesics", en Principles of Medicinal Chemistr y , 4ª ed.; W. O. Foye, T. L. Lemke, y D. A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pág. 247-269; J. V. Aldrich, "Analgesics", Burger’s Medicinal Chemistr y and Drug Discover y , 5ª Edición, Volumen 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pág. 321-441) . En la mayor parte de la bibliografía actual, se ha indicado la probabilidad de heterodimerización de las subclases de receptores opioides, con respuestas fisiológicas respectivas aún indeterminadas (Pierre J. M. Riviere y Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pág. 203-238) .

Un par de efectos biológicos identificados para moduladores opioides han conducido a muchos agentes medicinales útiles. Son más significativos los muchos moduladores agonistas de opioides mu que actúan de forma central comercializados como agentes analgésicos para atenuar el dolor (por ejemplo, morfina) , así como agonistas de mu que actúan de forma periférica para regular la motilidad (por ejemplo, loperamida) . Actualmente, se continúan estudios clínicos para evaluar la utilidad medicinal de moduladores de delta, mu y kappa selectivos, así como compuestos que poseen modulación subtipo combinada. Se prevé que tales exploraciones pueden conducir a agentes con nuevas utilidades o agentes con efectos secundarios adversos minimizados en relación con agentes actualmente disponibles (los ejemplos de efectos secundarios para la morfina incluyen estreñimiento, depresión respiratoria y potencial adicción) . Algunas nuevas áreas GI en las que se evalúan actualmente moduladores opioides mixtos o selectivos incluyen tratamiento potencial para diversos síndromes diarreicos, trastornos de motilidad (íleo post-operatorio, estreñimiento) y dolor visceral (dolor post-operatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino) (Pierre J. M. Riviere y Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pág. 203-238) .

Aproximadamente a la vez que se identificaron los receptores opioides, se identificaron las encefalinas como un conjunto de ligandos opioides endógenos (D. S. Fries, "Analgesics", en Principles of Medicinal Chemistr y , 4ª ed.; W. O. Foye; T. L. Lemke, y D. A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pág. 247-269) . Schiller descubrió que truncar las encefalinas pentapeptídicas originales a dipéptidos simplificados producía una serie de compuestos que mantenían la actividad opioide (Schiller, P. documento WO 96/06855) . Sin embargo un inconveniente potencial citado para tales compuestos es la probabilidad de su inestabilidad inherente (P. W. Schiller y col., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3) , pág. 313-316) .

Más recientemente, se desveló una serie de seudopéptidos opioides que contienen núcleos heteroaromáticos o heteroalifáticos, sin embargo se ha indicado que esta serie muestra un perfil funcional diferente al descrito en los trabajos de Schiller (L. H. Lazarus y col., Peptides 2000, 21, pág. 1663-1671)

Más recientemente, se han presentado trabajos en torno a estructuras relacionadas con la morfina por Wentland, y col., en los que se prepararon derivados carboxamido de morfina y sus análogos (M. P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pág. 1717-1721; M. P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pág. 623-626) . Wentland descubrió que una sustitución del resto fenol de estructuras relacionadas con morfina con una carboxamida primaria conducía a desde actividades iguales hasta actividades reducidas 40 veces, dependiendo del receptor opioide y la carboxamida. También se reveló que cualquier N-sustitución adicional en la carboxamida disminuía significativamente la actividad de unión deseada.

La US 4.879.398 A describe un proceso para hacer tirosinas 2, 6-disustutuidas.

Proudfoot y col, J of Med. Chem., vol 44, no 15, páginas 2421-2431, describe un proceso para hacer ácido 2 (R, S) -tbutoxicarbonilamino-3-[4'- ( "-tbutoxicarbonil-1" metil) etil]benceno propanoico.

La WO 03/092688 describe compuestos moduladores de receptores opioides y procesos para hacer tales compuestos.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para hacer ciertos compuestos instantaneos que pueden ser útiles como intermedios al preparar nuevos moduladores de receptores opioides.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invención está dirigida a un proceso para producir un compuesto de fórmula D-9 de un compuesto de fórmula D-1, que comprende los pasos de:

en el que R41a es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, o aminocarbonilo (C1-6alquilo) 2; RD1 = alquilo C1-6, o R41

arilalquilo (C1-6) ; se selecciona de alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , arilalcoxi (C1-6) , arilalquilcarboniloxi (C1-6) , heteroaril (C1-6) alquil-carboniloxi, heteroarilo, hidroxi, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6) 2 aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxi o cuano; y en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o amino (alquil C1-6) 2; y en elque la porción de arilo del arilalquilcarboniloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con uno o a cuatro sustituyentes seleccionados 45 independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , halógeno, ciano, amino e hidroxi; R6 es seleccionado del grupo sonsistente de hidrógeno y alquilo C1-6; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6; o en el que Ra y Rb son distintos de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente juntos con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; y L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N (Rd) , en el que Rd es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo.

También se describen compuestos de Fórmula (I)

en el que:

R1

es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6) ; en el que el arilo del arilalquilo (C1-6) está opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; y en el que el cicloalquilo y heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6) , alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino (alquiloC1-6) 2, halógeno, carboxi, alcoxicarbonil arilo (C1-6) , alcoxicarbonil C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6) 2, o aminosulfonilo; y, en el que el alquilo C1-6 de R1 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino alquilamino C1-6, amino alquilo C1-6) 2, halógeno, y carboxi; y en ql que la porción arilo y heteroarilo del alquilo arilo (C1-6) y alquilo heteroarilo (C1-6) están opcionalmente sustituidas con uno a tres sustituyentes de R11 seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6; alquilo hidroxi (C1-6) ; alcoxi C1-6, alquilo arilo (C1-6) ; alcoxi arilo (C1-6) , arilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo1-4; cicloalquilo; heterociclilo; heteroariloxi; cicloalquiloxi, heterocicliloxi; amino; alquilamino C1-6; amino (alquilo C1-6) 2; cicloalquilaminocarbonil C3-6; alquilaminocarbonilo hidroxi (C1-6) ; arilaminocarbonilo en el que el arilo está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir un compuesto de fórmula D-9 de un compuesto de fórmula D-1, que comprende los pasos de:

en el que R41a es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, o aminocarbonilo (C1-6alquilo) 2; RD1= H, alquilo C1-6, o arilalquilo (C1-6) ;

R41

se selecciona de alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , arilalcoxi (C1-6) , arilalquilcarboniloxi (C1-6) , heteroaril (C16) alquilcarboniloxi, heteroarilo, hidroxi, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6) 2 aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxi o cuano; y en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o amino (alquil C1-6) 2; y en elque la porción de arilo del arilalquilcarboniloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con uno o a cuatro sustituyentes 45 seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , halógeno, ciano, amino e hidroxi; R6 es seleccionado del grupo sonsistente de hidrógeno y alquilo C1-6;

Ra Rb

y son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6 y

alcoxicarbonilo C1-6; o en el que Ra y Rb son distintos de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; y

L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N (Rd) , en el que Rd es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R41 es alquilo (C1-6) .

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que L es oxígeno.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R41a es aminocarbonilo.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que RD1 es alquilo (C1-6) .

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R6 es hidrógeno.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ra es hidrógeno.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Rb es alcoxicarbonilo C1-6.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende los pasos de: