Proceso para la yodación de compuestos aromáticos.

Un proceso para la preparación del ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftálico,

de fórmula (II):**Fórmula**

comprendiendo la yodación, llevada a cabo en un solvente polar y en un medio ácido, del ácido 5-amino isoftálico, de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal del mismo con yodo molecular y en la presencia de ácido yódico donde la relación molar entre el yodo molecular y el sustrato, el ácido 5-amino isoftálico (I), se comprende entre 1 y 1,5, la relación molar del yodo al ácido yódico es de 1:0,5 a 1:1 y la relación equivalente entre el sustrato, el ácido 5-amino isoftálico (I) y la especie de yodación, consideradas como la suma de I2 y HIO3, es al menos 1:3.

Proceso para la yodaciïn de compuestos aromïticos [0001] La presente invenciïn hace referencia a un proceso para la preparaciïn de compuestos aromïticos poliyodados. Mïs en particular, se relaciona con el proceso que incluye la yodaciïn directa de anilinas disustituidas en 3, 5 con las correspondientes 3, 5-disustituidas-2, 4, 6-triyodoanilinas, que son intermediarios ïtiles para la sïntesis de medios de contraste para rayos x y la preparaciïn de los propios medios de contraste.

Antecedentes [0002] Los agentes de contraste yodado son componentes conocidos ampliamente usados en tïcnicas de diagnïstico por imïgenes de rayos x. Ejemplos adecuados de dichos compuestos incluyen, por ejemplo, diatrizoato, iotalamato, ioxitalamato, metrizoato, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromida, ioversol, ioxilan, iodixanol, iosarcol, iogulamida, ioglunida, iogluamida, acetrizoato, iodamida, iocetamida y metrizamida, todas con una estructura monomïrica e ioxaglato, iotrolïn, iotasul, iodipamida, iocarmato, iodoxamato, iotroxato, iotrolan y similares, que, en su lugar, son dïmeros. Los derivados de triyodobenceno no iïnicos solubles en agua se publican en DE 2547789 A1 (SAVAC AG) . Los ejemplos adicionales de agentes de contraste yodados se describen, por ejemplo, en WO 94/14478 (Bracco) .

Como caracterïstica comïn, su estructura quïmica comparte un nïcleo aromïtico triyodado que proporciona el efecto de contraste mejorado.

Dichos compuestos pueden prepararse con una variedad de vïas, que incluyen generalmente la yodaciïn de sustratos aromïticos dados, por ejemplo de fenoles disustituidos en 3, 5 adecuados, que sufren triyodaciïn en las posiciones disponibles 2, 4 y 6, convirtiïndose asï en los correspondientes 3, 5-disustituidos-2, 4, 6triyodofenoles. Estos ïltimos, a su vez, tambiïn pueden convertirse y procesarse a travïs de la llamada transposiciïn de Smiles, hasta conseguir los esperados compuestos finales. Como referencia general para la vïa sintïtica anterior y la transposiciïn de Smiles vïase, por ejemplo, WO 88/09328, WO 97/05097 y WO 00/32561

(Bracco) . De manera alternativa, la yodaciïn aromïtica puede llevarse a cabo en anilinas adecuadas, para proporcionar los derivados de triyodoanilina en 2, 4, 6, para ser convertidos y procesados adicionalmente hasta obtener el agente radiogrïfico final, por ejemplo segïn se publica en US 5, 075, 502.

El paso de yodaciïn puede llevarse a cabo utilizando diferentes procedimientos.

En este aspecto, en procesos industriales actualmente utilizados para preparar los agentes de contraste radiogrïfico arriba descritos, la yodaciïn del anillo aromïtico se lleva a cabo generalmente utilizando soluciones de monocloruro de yodo (ICI) en ïcido clorhïdrico concentrado (HCI) (44.5% I y 14% HCl) a temperaturas altas (aproximadamente 90ïC) o alternativamente, mediante agentes de yodaciïn anïlogos como, por ejemplo, KICl2

o NaICl2 en una soluciïn acuosa; vïase, como referencia general, WO 92/14695 (Guerbet) , US 5, 013, 865 (Mallinckrodt) , WO 96/37458 y WO 96/37459 (Fructamine) y DE 2547789 A1 (SACAC AG) . Los mïtodos arriba 35 mencionados sufren graves inconvenientes debido a las condiciones de empleo extremadamente acïdicas, que se vuelven mïs duras debido al HCI producido durante la reacciïn y a las propiedades corrosivas y la limitada vida de almacenamiento de los agentes de yodaciïn.

Ademïs, pueden surgir problemas importantes a partir de la presencia de ïtomos de cloro dentro de los propios agentes de yodaciïn, (formados con la elevada temperatura de reacciïn necesaria para la yodaciïn exhaustiva de sustratos de anilina) , que pueden conducir a la formaciïn de productos derivados clorados difïciles de eliminar, que pueden afectar el rendimiento y pureza de una reacciïn de los compuestos finales.

Por otro lado y desde un punto de vista diferente, existe una necesidad en aumento reconocida: la obtenciïn de procesos de fabricaciïn industrial que pueden tener bajos costes de producciïn, una alta eficacia de producciïn y un impacto medioambiental minimizado.

Por lo tanto, las pruebas se han centrado en abordar nuevos mïtodos de yodaciïn basados en el uso de agentes de yodaciïn alternativos al monocloruro de yodo o derivados del mismo.

Entre ellos, por ejemplo, se encuentran los procesos de yodaciïn electroquïmica de anilinas disustituidas en 3, 5 o de fenoles disustituidos en 3, 5 dados, segïn se publica en WO 96/37461 y W02009/103666, respectivamente.

Ademïs de los planteamientos anteriores, tambiïn se ha experimentado la yodaciïn alternativa de

nïcleos aromïticos con yodo activado debidamente con un agente oxidante.

Por ejemplo, la yodaciïn de derivados de fenol dados, que se nombran como compuestos de carbonilo aromïtico orto-hidroxi sustituido, en presencia de yodo molecular activado con un fuerte agente de oxidaciïn, incluyendo ïcido yïdico, se ha descrito por Patil et al. en Tetrahedron Letters 2005, 46, 7179-7181, y en ARKIVOC 2006, 104-108.

Sin embargo, esta tïcnica no dice nada sobre la posibilidad de aprovechar ese enfoque sintïtico publicado, concretamente el uso combinado de yodo molecular y un agente de oxidaciïn, para yodar o poliyodar anilina o derivados de anilina.

US 2007/0219396 publica un mïtodo para producir ïcido 2-amino-5-yodobenzoico mediante la yodaciïn del ïcido 2-aminobenzoico, solubilizado en ïcido acïtico, con yodo y en presencia de un agente de oxidaciïn, especialmente perïxido de hidrïgeno.

Sin embargo, esta aplicaciïn no menciona ni sugiere la posibilidad de aprovechar el procedimiento publicado para proporcionar compuestos poliyodados y en particular, derivados de anilina triyodada que, de hecho, hubiera sido difïcil de conseguir bajo las condiciones de yodaciïn publicadas, como se muestra en el

Ejemplo Comparativo 1 de la siguiente secciïn experimental.

El uso de yodo y de ïcido yïdico para producir 3-amino-2, 4, 6-triyodobenzoico y ïcidos 3, 5-diamino-2, 4, 6triyodobenzoico tambiïn se menciona en Chem. Ber., 1897, 30 (2) , 1943-1948 y en Chem. Ber., 1896, 29 (3) , 2833-2839, respectivamente.

Sin embargo, estas referencias son bastante deficientes en la descripciïn total de las condiciones de 20 yodaciïn utilizadas, con tal de evitar su reproducciïn exacta.

En cualquier caso, las condiciones de yodaciïn publicadas y la cantidad de agente de yodaciïn, en particular de ïcido yïdico, parece estar muy lejos de ser suficiente para permitir la triyodaciïn del sustrato, al menos con un rendimiento y pureza apreciables, segïn se debate con mayor detalle en el Ejemplo Comparativo 2 de la secciïn experimental mïs abajo. Ademïs, en ambos artïculos citados, el precipitado marrïn obtenido necesita lavarse con ïcido sulfïrico, solubilizarse en amoniaco diluido y despuïs precipitarse con ïcido sulfïrico para obtener un producto con la pureza deseada.

A este respecto, es interesante resaltar que el uso de condiciones de oxidaciïn con anilina o incluso anilinas halogenadas se conoce por conducir a la formaciïn de mezclas de subproductos coloreados, principalmente compuestos azoicos que derivan de reacciones de acoplamiento oxidativo que incluye el grupo amino aromïtico (vïase, por ejemplo, Erich Baer y Anthony L. Tosoni, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78 (12) , 28572858) , mientras que el resto de tïcnicas arriba mencionadas no abarcan ni sugieren cïmo resolver este problema.

Para contrastar, la necesidad de intermediarios del proceso de recopilaciïn y los compuestos finales con un alto grado de pureza es de gran importancia para mejorar, hasta cierto punto, los pasos de purificaciïn requeridos para el agente final, que debe estar en cumplimiento con el perfil de pureza estricto y los lïmites impuestos por la Farmacopea, en particular para productos diseïados por la administraciïn.

Por ejemplo, las especificaciones analïticas fijadas por la Farmacopea Europea para el ïcido 5-amino2, 4, 6-triyodo-isoftïlico, son:

Pïrdida al morir ≤ 3.5%

Tïtulo: 98, 0-102%

Cenizas: ≤ 1.0%

Total de sustancias relacionadas: ≤1% (pretendiendo ser la suma de todas las impurezas conocidas y desconocidas, principalmente representadas por compuestos parcialmente yodados y compuestos clorados) del cual la suma de impurezas cloradas debe ser ≤ 0, 35%.

Recientemente hemos descubierto que la adecuada triyodaciïn de aninilas disustituidas en 3, 5 pueden llevarse a cabo de manera ventajosa en altos rendimientos y pureza utilizando un sistema de yodaciïn que comprende yodo molecular y un agente de oxidaciïn superando los graves inconvenientes arriba citados.

Objeto de la invenciïn... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparaciïn del ïcido 5-amino-2, 4, 6-triyodo-isoftïlico, de fïrmula (II) :

comprendiendo la yodaciïn, llevada a cabo en un solvente polar y en un medio ïcido, del ïcido 5-amino 5 isoftïlico, de fïrmula (I) 10 o una sal del mismo con yodo molecular y en la presencia de ïcido yïdico donde la relaciïn molar entre el yodo molecular y el sustrato, el ïcido 5-amino isoftïlico (I) , se comprende entre 1 y 1, 5, la relaciïn molar del yodo al ïcido yïdico es de 1:0, 5 a 1:1 y la relaciïn equivalente entre el sustrato, el ïcido 5-amino isoftïlico (I) y la especie de yodaciïn, consideradas como la suma deI2 y HIO3, es al menos 1:3.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 1, donde la relaciïn molar entre el yodo molecular y el sustrato de ïcido 5-amino isoftïlico (I) , se comprende entre 1 y 1, 3 y la relaciïn molar del yodo al ïcido yïdico es de 1:0, 5 a 1:0, 8.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 2, en el que la triyodaciïn del sustrato, el ïcido 5-amino isoftïlico, con yodo y ïcido yïdico se lleva a cabo utilizando las relaciones molares de sustrato de ïcido 5amino isoftïlico : yodo : ïcido yïdico de 1 : 1, 2 : 0, 6.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, donde se consiguen las condiciones de ïcido en presencia de un ïcido seleccionado de entre ïcido fosfïrico, metanosulfïnico y sulfïrico.

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, donde el solvente polar se selecciona de entre agua o un solvente acuoso, alcoholes inferiores C1-C4 y mezclas hidroalcohïlicas de 25 los mismos, dioxano, glicoles y sus mezclas acuosas.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 5, donde el solvente es agua o un solvente acuoso.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 6, que comprende aïadir yodo molecular I2y ïcido yïdico a una suspensiïn acuosa del sustrato 5-amino isoftïlico con un pH inferior a 3, 5.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 7, donde dicha suspensiïn acuosa se obtiene mediante la

acidificaciïn directa de una soluciïn cruda a partir de un proceso industrial que comprende el sustrato 5amino isoftïlico como sal sïdica.

9. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, donde dicho pH se comprende entre 1 y 3.

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, llevado a cabo a una temperatura entre 50ïC y 85ïC.

11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, donde el tiempo de reacciïn se comprende entre 2 y 10 horas.

12. Un proceso para la preparaciïn de los compuestos de la fïrmula (III) :

donde:

R y R' representan, entidades idïnticas o diferentes la una de la otra, un grupo seleccionado entre 1 123

carboxi (-COOH) , carboxi ïster (-COOR ) y carboxamida (-CONH2, -CONHR o -CONR R ) , donde R1, R2 y R3 son, idïnticas o diferentes la una de la otra, cada una un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o mïs grupos hidroxilo y R4 y R5 son, idïnticas o diferentes la una de la otra, cada una un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o mïs grupos hidroxilo, o grupos alcoxi C1-C6, dicho proceso comprendiendo la preparaciïn de un compuesto intermediario de fïrmula (II) de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 12, para la preparaciïn de un compuesto de fïrmula (III) donde R y R' son un grupo -CONH-CH (CH2OH) 2, R4 representa hidrïgeno y R5 representa un grupo metilo.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 12, para la preparaciïn de un compuesto de fïrmula (III) donde R y R' son un grupo -CONH-CH2-CH (OH) CH2OH, R4 representa metilo y R5 representa hidrïgeno.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 13 para la preparaciïn de Iopamidol, que comprende:

a) preparar ïcido 5-amino-2, 4, 6-triyodo-isoftïlico de fïrmula (II) de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11; dicho proceso comprendiendo tambiïn:

b) convertir el compuesto de fïrmula (II) en el correspondiente dicloruro de ïcido, en presencia del cloruro de tionilo,

c) condensar el dicloruro obtenido con cloruro de ïcido 2- (acetiloxi) propionico para obtener el correspondiente derivado 5-carboxamida, y

d) condensar el derivado obtenido con serinol, eliminando un grupo protector opcional para obtener el compuesto de fïrmula (III) .

Dibujos

Figura 1/8

Producto triyodado (II)

Figura 2/8

Producto triyodado (II)

Figura3/8

Especiesdeyodaciïn Compuestodeiniciaciïn (I)

Figura 4/8

Especies de yodaciïn Compuesto de iniciaciïn (I)

Producto triyodado (II)

Derivado demonoyodo Impureza acetilada Estïndar interno

Supuesto derivado diyodado Supuesto derivado triyodado

Figura 6/8

Supuesto derivado diyodado Supuesto derivado triyodado

Figura 7/8

Material de iniciaciïn Desconocido Supuesto derivado diyodado Supuesto derivado triyodado