Proceso de obtención de 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas.

Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1**Fórmula**

en la que R1 es H,

alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo; R2 es CH3 o Cl; y

X es Cl o Br;

que comprende:

poner en contacto un compuesto de la Fórmula 2**Fórmula**

con un compuesto de la Fórmula 3**Fórmula**

en presencia de un ácido carboxílico en un medio de reacción que contiene no más de 1% de agua en peso y que comprende un disolvente orgánico adecuado.

Proceso de obtención de 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas Antecedentes de la invención

Como se describe en los documentos de publicación de patente PCT WO 2003/015518, WO 2006/055922 y WO 2006/062978, las 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas son materiales de partida útiles para preparar diamidas artropodiciales de ácido antranílico. La patente WO 2006/062978 describe que se pueden preparar 2-amino-5- halobenzamidas 3-sustituidas mediante la halogenación de las 2-aminobenzamidas 3-sustituidas correspondientes. Puesto que el grupo amino se activa con mucha potencia para la sustitución electrofílica en el anillo bencénico, las 2- 10 aminobenzamidas 3-sustituidas reaccionan rápidamente con los reactivos de halogenación electrofílicos en la posición 5. Sin embargo, los productos resultantes, al ser anilinas y estar solamente parcialmente desactivados por monohalogenación, pueden experimentar una halogenación adicional. Por tanto, existe la necesidad de obtener nuevos métodos para preparar 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas sin hacer reaccionar una anilina directamente con un agente de halogenación.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1

en la que R1 es H, alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo; R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br;

que comprende poner en contacto un compuesto de la Fórmula 2

en presencia de un ácido carboxílico en un medio de reacción que contiene no más de 1% de agua en peso y que comprende un disolvente orgánico adecuado.

Preferiblemente, el compuesto de la Fórmula 2 en la que R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br; se prepara mediante un método que comprende poner en contacto un compuesto de la Fórmula 4

en la que R3 es alquilo Ci-Ce o alquenilo C3-C6, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo;

con tribromuro de fósforo.

Detalles de la invención

En la presente memoria, los términos "comprende," "que comprende," "incluye," "incluidos,", "tiene", "que tiene", o cualquier variación de los mismos, se utilizan con el fin de cubrir una inclusión no exclusiva. Por ejemplo, una composición, proceso, método, artículo, o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente solo a dichos elementos, sino que puede incluir otros elementos que no se muestran expresamente en una lista o son inherentes a dicha composición, proceso, método, artículo o aparato. Además, a menos que se indique expresamente lo contrario, "o" hace referencia aunó incluyente y no a un o excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante una de las siguientes opciones: A es verdadera (o presente) y B es falsa (o no está presente), A es falsa (o no está presente) y B es verdadera (o presente), y tanto A como B son verdaderas (o presentes).

También, los artículos indefinidos "un" y "una" que preceden a un elemento o componente de la invención no deben interpretarse como restrictivos con respecto al número de casos (es decir, apariciones) del elemento o componente. Por lo tanto, "un" o "una" incluyen uno, o al menos uno, y la forma en singular de la palabra del elemento o componente también incluye el plural, a menos que el número obviamente indique que es singular.

El término "sustituido opcionalmente" en la definición de un radical (p. ej., alquilo o alquenilo) significa que el radical no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes hasta cualquier límite especificado de número de sustituyentes. Como "sustituido opcionalmente" incluye la opción de no sustitución, la frase "cada uno sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes" significa que opcionalmente 0, 1, 2 o 3 sustituyentes están presentes. Por lo tanto, "cada uno sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes" significa lo mismo que "cada uno sustituido opcionalmente con 0-3 sustituyentes" y que "cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes". Las frases relacionadas que repiten la expresión "sustituido opcionalmente" se definen de un modo análogo. Como ejemplos adicionales, "cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos" significa lo mismo que "cada uno sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos", y "cada uno sustituido opcionalmente con hasta 1 fenilo" significa lo mismo que "cada uno sustituido opcionalmente con 0-1 fenilo". Cuando el término "halógeno" se repite en el contexto de un intervalo que incluye 1 o más de uno (p. ej., "hasta 3 halógenos"), la forma de la palabra "halógeno" en singular significa "halógenos" o "átomos de halógeno" cuando está presente más de un átomo de halógeno. Cuando está presente más de un sustituyente, las sustituciones correspondientes son independientes entre sí. Por ejemplo, cuando están presentes dos o más halógenos como sustituyentes, cada uno de los átomos de halógeno puede ser el mismo o halógenos diferentes.

Las relaciones generalmente se citan en la presente memoria como números individuales, con relación al número 1; por ejemplo, una relación de 4 significa 4: 1.

Tal y como se indica en la presente descripción y reivindicaciones, el término "ácido carboxílico" significa un compuesto químico orgánico que comprende al menos un grupo funcional ácido carboxílico (es decir, -C(O)OH). El término "ácido carboxílico" no incluye el compuesto ácido carbónico (es decir, HOC(O)OH). Los ácidos carboxílicos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido maleico, y ácido cítrico. El término "pKa efectivo" hace referencia al pKa del grupo funcional ácido carboxílico o, si el compuesto tiene más de un grupo funcional ácido carboxílico, "pKa efectivo" hace referencia al pKa del grupo funcional ácido carboxílico más ácido. Tal y como se indica en la presente memoria, el "pH efectivo" de una sustancia o mezcla no acuosa, por ejemplo una mezcla de reacción, se determina mezclando una parte alícuota de la sustancia o mezcla con aproximadamente de 5 a 20 volúmenes de agua y, a continuación, midiendo el pH de la mezcla acuosa resultante (p. ej., con un medidor de pH). Tal y como se indica en la presente memoria, una

sustancia "sustancialmente anhidra" significa que la sustancia no contiene más de aproximadamente 1% de agua en peso. El nombre químico "anhídrido isatoico" es otro nombre que corresponde al nombre actual de Chemical Abstracts "2H-3,1-benzoxacin-2,4(1H)-diona".

Las realizaciones de la presente Invención incluyen:

Realización A1. El método descrito en el Sumarlo de la Invención para preparar un compuesto de la Fórmula 1 que comprende poner en contacto un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 en presencia de un ácido carboxílico.

Realización A2. El método de realización A1 en el que R1 es alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo.

Realización A3. El método de la realización A2 en el que R1 es alquilo C1-C4 o ciclopropilmetilo.

Realización A4. El método de la realización A3 en el que R1 es metilo.

Realización A5. El método de la realización A1 en el que la relación molar del compuesto de la Fórmula 3 al compuesto de la Fórmula 2 es de aproximadamente 1,1a aproximadamente 2.

Realización A5a. El método de la realización A5 en el que la relación molar del compuesto de la Fórmula 3 al compuesto de la Fórmula 2 es de aproximadamente 1,1a aproximadamente 1,5.

Realización A5b. El método de la realización A5a en el que la relación molar del compuesto de la Fórmula 3 al compuesto de la Fórmula 2 es de aproximadamente 1,1a aproximadamente 1,3.

Realización A5c. El método de la realización A5b en el que la relación molar del compuesto de la Fórmula 3 al compuesto de la Fórmula 2 es de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,3.

Realización A10. El método de la realización A1 en el que el medio de reacción contiene 0,1% de agua en peso o menos.

Realización A11. El método de la realización A7 en el que el medio de reacción es sustancialmente anhidro.

Realización A12. El método de cualquiera de las realizaciones A6 y A7 en el que el disolvente orgánico comprende uno o más disolventes seleccionados de ásteres, cetonas, nitrilos, haloalcanos, éteres, e hidrocarburos aromáticos halogenados y no halogenados.

Realización A13. El método de la realización A12 en el que el disolvente orgánico comprende un éster de ácido alqullcarboxíllco C2C3 de un alcanol C1C3.

Realización A14. El método de la realización A13 en el que el disolvente orgánico comprende acetato de etilo.

Realización... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1

en la que R1 es H, alquilo C1â?"C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo;

R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br;

que comprende:

poner en contacto un compuesto de la Fórmula 2 10

con un compuesto de la Fórmula 3

en presencia de un ácido carboxílico en un medio de reacción que contiene no más de 1% de agua en peso y que comprende un disolvente orgánico adecuado.

2. El método de la reivindicación 1 en el que dicho contacto se produce en un medio de reacción que 20 comprende acetato de etilo.

3. El método de la reivindicación 1 en el que el compuesto de la Fórmula 3 se añade a una mezcla que comprende el compuesto de la Fórmula 2 y el ácido carboxílico.

4. El método de la reivindicación 1 en el que el compuesto de la Fórmula 2 se prepara poniendo en contacto un compuesto de la Fórmula 4 25

en la que R3 es alquilo C1â?"C6 o alquenilo C3â?"C6, cada uno sustituido de forma opcional con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo;

con tribromuro de fósforo. 5

5. El método de la reivindicación 1 en el que R1 es CH3, R2 es CH3, y X es Cl.