Proceso mejorado para la síntesis catalítica de diaril éteres.

Proceso para preparar diaril éteres de la fórmula (I)

Ar-O-Ar' (I)

en la que Ar es un grupo arilo o arilo sustituido y Ar' es un grupo arilo,

arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido

haciendo reaccionar un arilo de fórmula (II) o una sal ariloxi de fórmula (III)

Ar-OH (II)

ArOR (III),

en las que Ar tiene el mismo significado que en la fórmula (I) y R es un metal alcalino,

con un bromuro de arilo o heteroarilo de fórmula (IV)

Ar'-Br (IV)

en la que Ar' tiene el mismo significado que en la fórmula (I),

caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de una sal de cobre (I) y un imidazol sustituido en posición 1 como sistema catalítico.

Proceso mejorado para la sïntesis catalïtica de diaril ïteres La presente invenciïn se refiere a un proceso ventajoso para la sïntesis catalïtica de diaril ïteres, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7366-7370.

Durante mucho tiempo, el acoplamiento de Ullmann fue el mïtodo elegido para la preparaciïn de diaril ïteres. Se usaban grandes cantidades, normalmente por encima de las estequiomïtricas, de cobre o sales de cobre, un exceso de fenol y altas temperaturas para convertir los haluros de arilo en los diaril ïteres correspondientes (J. Lindley, Tetrahedron 1984, 40, 1433-1456) .

A finales de los 90 se introdujo un mïtodo mejorado aplicando catalizadores de paladio (por ejemplo, J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2047-2067; R. A. Widenhoefer, H. A. Zhong, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 6787-6795) . Aunque los procedimientos se han optimizado adicionalmente durante los siguientes aïos (por ejemplo, S. Harkal, K. Kumar, D. Michalik, A. Zapf, R. Jackstell, F. Rataboul, T. Riermeier, A. Monsees, M. Beller, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3237-3240) , un inconveniente comïn de todas las reacciones catalizadas por paladio es el precio del metal catalïtico y la necesidad de ligandos de fosfina, a menudo caros.

Los intentos para mejorar la reacciïn de acoplamiento de Ullmann mediada por cobre clïsica pretenden hacer catalïtica a la reacciïn, con un contenido de cobre reducido a menores temperaturas, variando la base, los disolventes y especialmente con el uso de ligandos.

Song y colaboradores (E. Buck, Z. J. Song, D. Tschaen, P. G. Dormer, R. P. Volante, P. J. Reider, Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626) informaron de que puede aplicarse 2, 2, 6, 6-tetrametilheptano-3, 5-diona como un ligando adecuado para acoplar diversos bromuros de arilo con fenoles. Esta modificaciïn supuso mejoras significativas para reacciones que normalmente no funcionan bien con el procedimiento clïsico de la sïntesis de diaril ïter de Ullmann, por ejemplo en el caso de reacciones de acoplamiento de haluros de arilo que poseen grupos dadores de electrones con fenoles que poseen grupos aceptores de electrones. Sin embargo, los fenoles con fuertes grupos aceptores de electrones no experimentaban la formaciïn de ïter deseada y los fenoles con grupos orto-metoxi y -acetoxi reaccionaban lentamente.

Cai et al. (Q. Cai, B. L. Zou, D. W. Ma, Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45, 1276-1279) describieron un ligando muy eficaz, N, N-dimetilglicina, para la aceleraciïn de la sïntesis de diaril ïter de Ullmann. La aplicaciïn de este ligando permite que la reacciïn se realice en dioxano a 90 ïC, que es una temperatura muy baja para el acoplamiento de diaril ïter de Ullmann. Son adecuados haluros de arilo tanto ricos en electrones como pobres en electrones como sustratos para esta reacciïn y proporcionan los diaril ïteres correspondientes con rendimientos de buenos a excelentes. Los impedimentos estïricos tanto en haluros de arilo como en fenoles desfavorecïan ligeramente la reacciïn. Sin embargo, cuando se aplicaba una mayor temperatura y mayor carga de catalizador y ligando, se superaba este obstïculo. Por ejemplo, en la reacciïn de 2-bromotolueno con impedimentos estïricos con 4metoxifenol, se obtuvieron buenos rendimientos elevando la temperatura de reacciïn a 105 ïC. Se informï tambiïn de que L prolina era un aditivo eficaz para la aceleraciïn de la reacciïn.

Otra contribuciïn en este sentido la realizaron Hauptman y colaboradores (P. J. Fagan, E. Hauptman, R. Shapiro, A. Casalnuovo, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5043-5051) que investigaron sistemïticamente diferentes ligandos mediante "selecciïn inteligente/aleatoria de bibliotecas" de un amplio intervalo de ligandos que contienen piridina mono-, bi- y tridentados en el acoplamiento catalizado por cobre de 2-bromo-4, 6-dimetilanilina con fenolato sïdico. Se descubriï que en bis (2-metoxietil) ïter o dimetoxietano, el uso de quelantes bidentados con pequeïos "ïngulos de mordida" especialmente 2-aminopiridina y 8-hidroxiquinolina era mïs exitoso y proporcionaba mejores rendimientos con menores cantidades de un subproducto de areno reducido. Por otro lado, los ligandos mïs eficaces no trabajaban bien en otros disolventes, lo que sugerïa la complejidad de esta reacciïn.

Hosseinzadeh et al. (R. Hosseinzadeh, M. Tajbakhsh, M. Mohadjerani, M. Alikarami, Synlett 2005, 1101-1104) informaron de una mejora en la sïntesis de diaril ïteres a partir de fenoles y yoduros de arilo (X = I) en presencia de yoduro de cobre (I) usando 1, 10-fenantrolina como un ligando y fluoruro de potasio soportado sobre ïxido de aluminio como una base.

Entre los mejores ligandos en la sïntesis de diaril ïter mediada por cobre hasta la fecha estïn los N-dadores multidentados Chxn-Py-Al" salicilaldoxima (Salox) y dimetilglioxima (DMG) descritos por Cristau et al. (H. J. Cristau,

P. P. Cellier, S. Hamada, J. F. Spindler, M. Taillefer, Org. Lett. 2004, 6, 913-916) . La reacciïn se realizï en acetonitrilo a 80 ïC, que es una de las temperaturas mïs bajas usadas en la sïntesis de diaril ïter de Ullmann, con el ïxido de cobre (I) como precatalizador. Los yoduros de arilo mostraron una mayor reactividad en comparaciïn con los bromuros de arilo. Tambiïn se obtuvieron altos rendimientos (80-100 %) de los diaril ïteres cuando la reacciïn se realizï en DMF a 110 ïC. El mïtodo era eficaz tambiïn para el acoplamiento de o-cresol con impedimentos estïricos y 2-yodotolueno. El principal inconveniente de este mïtodo era su incapacidad de acoplar fenoles pobres en electrones.

Otros autores trataron de mejorar la sïntesis de diaril ïter de Ullmann modificando un catalizador, en lugar de aïadir un ligando, para conseguir una solubilidad potenciada del catalizador. Se informï de una nueva variaciïn por Snieckus y colaboradores (A. V. Kalinin, J. F. Bower, P. Riebel, V. Snieckus, J. Org. Chem. 1999, 64, 2986-2987) , que empleaban CuPF6 (MeCN) 4 (5 % en moles) en lugar del complejo (CuOTf) 2ïC6H6 inestable al aire (J. F. Marcoux,

S. Doye, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10539-10540) en tolueno a reflujo o xilenos en presencia de Cs2CO3 como base. El alcance sintïtico de esta modificaciïn se estableciï en el acoplamiento de o-yodo y o-bromobenzamidas y bencenosulfonamidas con fenoles. En contraste con el sistema de Buchwald las orto-benzamidas secundarias y terciarias eran bien toleradas en el proceso de acoplamiento, con una diferencia insignificante en los rendimientos entre los yoduros y los bromuros. Por ejemplo, se obtuvo N-etil-2- (m-toliloxi) -benzamida con un rendimiento del 88 % a partir de N-etil-2-yodobenzamida y m-cresol.

Gujadhur y Venkataraman informaron del uso de complejo Cu (PPh3) 3Br estable al aire y a la humedad como un catalizador modificado para la sïntesis de diaril ïteres (R. Gujadhur, D. Venkataraman, Synth. Commun. 2001, 31, 2865-2879) . El catalizador es soluble en la mayor parte de disolventes orgïnicos y la reacciïn no requiere ningïn codisolvente. Usando este mïtodo, los fenoles pueden acoplarse con bromuros de arilo deficientes en electrones tales como 4-bromo-1-nitrobenceno y 4-bromobenzonitrilo en N-metilpirrolidinona. Sin embargo, a pesar de los buenos rendimientos (55-88 %) en el acoplamiento de bromuros de arilo ricos en electrones con fenoles ricos en electrones, los fenoles deficientes en electrones no podïan acoplarse.

La solubilidad del catalizador de cobre puede potenciarse tambiïn mediante el uso de ligandos de fenantronila. En R. K. Gujadhur, C. G. Bates, D. Venkataraman, Org. Lett. 2001, 3, 4315-4317 se describen dos complejos de cobrefenantrolina estables al aire y a la humedad para el acoplamiento de bromuros de arilo y fenoles para formar diaril ïteres con buenos rendimientos (10 % en moles Cu (neocup) (PPh3) Br, Cs2CO3, tolueno, 110 ïC, 36 h) . Sin embargo, los rendimientos de diaril ïteres eran sustancialmente menores para los bromuros de arilo que llevaban sustituyentes orto (rendimientos del 31 % para el acoplamiento de p-metilfenol con o-metilbromobenceno) .

Para el acoplamiento de fenoles o- y p-sustituidos con bromuros y yoduros de arilo inactivados, Xu et al. (L. W. Xu, C. G. Xia, J. W. Li, X. X. Hu, Synlett 2003, 2071-2073) informaron de un mïtodo de acoplamiento cruzado sin ligandos usando una aleaciïn de nïquel Raney-aluminio, que participa en la formaciïn del intermedio reactivo aumentando de esta manera la velocidad de su reacciïn posterior. Se usaron diversas sales de cobre (por ejemplo, CuCl, CuBr, CuI) en dioxano, DMF o NMP a 110 ïC en ausencia de un ligando.

Comdom y Palacios (R. F. P. Comdom, M. L. D. Palacios, Synth. Commun. 2003, 33, 921-926) usaron ultrasonidos para preparar diaril ïteres a partir de fenoles y haluros de arilo en un sistema de piridina/K2CO3.... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar diaril ïteres de la fïrmula (I)

Ar-O-Ar' (I)

en la que Ar es un grupo arilo o arilo sustituido y Ar' es un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido haciendo reaccionar un arilo de fïrmula (II) o una sal ariloxi de fïrmula (III)

Ar-OH (II) ArOR (III) ,

en las que Ar tiene el mismo significado que en la fïrmula (I) y R es un metal alcalino, con un bromuro de arilo o heteroarilo de fïrmula (IV)

Ar'-Br (IV)

en la que Ar' tiene el mismo significado que en la fïrmula (I) , caracterizado por que la reacciïn se realiza en presencia de una sal de cobre (I) y un imidazol sustituido en posiciïn 1 como sistema catalïtico.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 1 caracterizado por que la sal de cobre (I) es CuBr, CuF, Cul, CuCI o Cu2O.

3. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado por que el imidazol sustituido en posiciïn 1 es 1-butilimidazol.

4. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado por que la sal de cobre (I) se aïade en una cantidad del 0, 01 % en moles al 100 % en moles, calculada a partir de la cantidad de compuesto de fïrmula (IV) .

5. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado por que la sal ariloxi de fïrmula (III) se prepara in situ aïadiendo un compuesto alcalino a la mezcla de reacciïn.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 5, caracterizado por que el compuesto alcalino es un hidrïxido de metal alcalinotïrreo o un alcïxido metïlico.

7. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por que la reacciïn se realiza a una temperatura de reacciïn de entre 60 y 200 ïC.

8. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado por que la reacciïn se realiza en 1butilimidazol como disolvente.

9. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado por que Ar es un grupo fenilo, fenilo sustituido, cresilo o bifenilo y Ar' es un grupo fenilo, fenilo sustituido, anilina, cresilo, piridinilo o naftilo.

10. Uso de un sistema de sal de cobre (I) / imidazol sustituido en posiciïn 1 como sistema catalïtico para la sïntesis catalïtica de diaril ïteres.