Mezclas de efecto sinérgico de enantiómeros de alfa,omega-aminoalcohol, su producción y su uso en preparaciones repelentes de insectos y repelentes de ácaros.

Composiciones repelentes de insectos y repelentes de ácaros, que contienen 2 enantiómeros en la relación enpeso de 1:

1 o 3 enantiómeros en la relación en peso de 1:1:1, seleccionados del grupo de 1-[(S)-secbutiloxicarbonil]-2-(S)-(2-hidroxietil)-piperidina (en lo sucesivo denominada S,S), 1-[(R)-sec-butiloxicarbonil]-2-(R)-(+)-(2-hidroxietil)-piperidina (en lo sucesivo denominada R,R), 1-[(S)-sec-butoxicarbonil]-2-(R)-(+)-(2-hidroxietil)-piperidina (en lo sucesivo denominada S,R), 1-[(R)-sec-butiloxicarbonil]-2-(S)-(+)-(2-hidroxietil)-piperidina (en losucesivo denominada R,S), excluyéndose de las mismas la mezcla de racemato que contiene los 4 enantiómeros enla relación en peso de 1:1:1:1.

Mezclas de efecto sinérgico de enantiómeros de alfa, omega-aminoalcohol, su producción y su uso en preparaciones repelentes de insectos y repelentes de ácaros La presente invención se refiere a mezclas de efecto sinérgico de derivados de α, ω-aminoalcohol enriquecidos en enantiómeros que contienen 2 enantiómeros en la relación en peso 1:1 o 3 enantiómeros en la relación en peso 1:1:1, del compuesto 1-sec-butiloxicarbonil-2- (2-hidroxietil) -piperidina (también denominado éster 2- (2-hidroxietil) -1metilpropílico del ácido 1-piperidin-carboxílico; Nº de CAS 119515-38-7) , excluyéndose la mezcla de racemato que contiene los 4 enantiómeros en la relación en peso 1:1:1:1, a su producción y a su uso en agentes repelentes de insectos y repelentes de ácaros. 1-sec-Butiloxi-carbonil-2- (2-hidroxietil) -piperidina presenta la siguiente estructura de fórmula (1)

El racemato del compuesto (1) se conoce con el nombre comercial Saltidin® (otros nombres: Picaridin, Icaridin, antes Bayrepel®) .

Los agentes que rechazan los insectos o ácaros (repelentes) , tienen el objetivo de impedir que artrópodos dañinos o 20 molestos toquen así como que piquen o muerdan sobre superficies atrayentes de por sí, por ejemplo sobre la piel de animales y seres humanos, cuando éstas se trataron previamente con agentes de este tipo.

Como repelentes se propusieron ya numerosos principios activos (véase, por ejemplo K.H. Büchel en Chemie der Pflanzenschutz- y Schädlingsbekämpfungsmittel; Herausgeber: R. Wegler, Vol. 1, Springer Verlag Berlín, 25 Heidelberg, Nueva York, 1970, pág. 487 y siguientes) .

Se conoce especialmente y se usan desde hace más tiempo dietilamida del ácido 3-metil-benzoico (DEET) , ftalato de dimetilo y 2-etilhexano-1, 3-diol, de los que sobre todo la DEET ha alcanzado una importancia considerable en la práctica (véase por ejemplo R. K. Kocher, R.S. Dixit, C.I. Somaya; Indian J. Med. Res. 62, 1 (1974) ) .

Se conocen además derivados de α, ω-aminoalcohol sustituidos en forma de mezcla racémica de los enantiómeros individuales, tal como se producen durante la síntesis química (documento EP-A-289 842) . Éstos tienen también, en forma de las mezclas isoméricas racémicas utilizadas, un fuerte efecto repelente de insectos y repelente de ácaros. Se ha mostrado especialmente eficaz el ya mencionado Saltidin®.

Una desventaja de todos los repelentes conocidos es su efecto duradero que perdura en parte relativamente poco (sólo algunas horas) .

En el documento EP-A-2086327 y en Pest. Manag. Sci. 61, 1193-1201 (2005) se describe la producción y el uso de derivados de α, ω-aminoalcohol enriquecidos en enantiómeros individuales como agentes repelentes de insectos y repelentes de ácaros. El uso de enantiómeros individuales mostró, con respecto al racemato, en parte una eficacia prolongada. Sin embargo, se examinó sólo la eficacia de enantiómeros individuales en comparación con la mezcla racémica.

El modo de acción sinérgico de mezclas de enantiómeros individuales se conoce en la bibliografía en casos concretos en la Farmacología y Toxicología. De este modo, por ejemplo en Proc Natl Acad Sci 1979, 76 (9) , 4280-4 se describe el modo de acción citotóxico y mutagénico sinérgico de las mezclas de enantiómeros de benzo[a]piren4, 5-óxido.

Un ejemplo de modo de acción complementario de enantiómeros se encuentra, por el contrario, en Pharmacol Exp Ther 1993, 267 (1) , 331-40. Los enantiómeros del principio activo Tramadol muestran, con respecto al racemato, en parte un efecto claramente reducido (interacción complementaria) .

Sin embargo hasta el momento se desconoce el modo de acción sinérgico de mezclas de enantiómeros como 55 repelente de insectos y repelente de ácaros.

Sorprendentemente se encontró ahora que determinadas mezclas de enantiómeros individuales de derivados de α, ω-aminoalcohol de fórmula (1) tienen un efecto sinérgico con respecto a la duración de efecto como agente repelente de insectos y repelente de ácaros en comparación con la mezcla de racemato. La prolongación de la duración de efecto con respecto a la mezcla racémica es a este respecto claramente mayor de lo que era de esperar mediante la simple adición de la duración de los enantiómeros individuales.

Por lo tanto, son objeto de la presente invención composiciones repelentes de insectos y repelentes de ácaros, que contienen 2 enantiómeros en la relación en peso 1:1 o 3 enantiómeros en la relación en peso 1:1:1, seleccionados del grupo 1-[ (S) -sec-butiloxicarbonil]-2- (S) - (2-hidroxietil) -piperidina, 1-[ (R) -sec-butiloxicarbonil]-2- (R) - (+) - (2hidroxietil) -piperidina, 1-[ (S) -sec-butoxicarbonil]-2- (R) - (+) - (2-hidroxietil) -piperidina y 1-[ (R) -sec-butiloxicarbonil]-2- (S) (+) - (2-hidroxietil) -piperidina, conteniendo la mezcla de racemato los 4 enantiómeros en la relación en peso 1:1:1:1,

excluyéndose 1-sec-butiloxicarbonil-2- (2-hidroxietil) -piperidina tiene 2 átomos de carbono ópticamente activos, que en la fórmula (1)

se caracterizan con (*) . Por consiguiente, este compuesto tiene 4 enantiómeros con los nombres indicados 20 anteriormente. Los enantiómeros individuales se designan en lo sucesivo, con respecto a su configuración, con las abreviaturas S, S; R, R; S, R y R, S.

Además de un aumento de la eficacia en comparación con la mezcla de racemato que contiene los 4 enantiómeros en la relación en peso (1:1:1:1) , en las composiciones de acuerdo con la invención se evita que se apliquen 25 enantiómeros no eficaces o poco eficaces, lo que puede ser ventajoso con respecto a la compatibilidad en los seres humanos.

La composición de acuerdo con la invención contiene 2 o 3 enantiómeros, estando contenidos los enantiómeros respectivos en las relaciones en peso 1:1 o 1:1:1.

En el caso de las mezclas de 2 componentes de acuerdo con la invención se prefieren aquéllas que contienen en cada caso los enantiómeros S, S/R, S; S, R/R, S; R, S/R, R; S, S/S, R o S, R/R, R en la relación en peso 1:1. A este respecto se prefieren especialmente las mezclas de 2 componentes que contienen los enantiómeros R, S/R, R; S, S/S, R o S, R/R, R. Con respecto a las mezclas de racemato, estas composiciones de acuerdo con la invención muestran una duración de efecto aumentada en alrededor de un 21 %, un 15 % o un 18 %.

En el caso de las mezclas de 3 componentes se prefieren aquéllas que contienen en cada caso los enantiómeros R, R/R, S/S, R; S, S/R, S/S, R; S, S/S, R/R, R o S, S/R, R/R, S en la relación en peso 1:1:1. A este respecto se prefieren especialmente las mezclas de 3 componentes que contienen los enantiómeros S, S/S, R/R, R; S, S/R, R/R, S o S, S/R, S/S, R. Con respecto a la mezcla de racemato estas composiciones de acuerdo con la invención muestran una duración de efecto aumentada en alrededor de un 28 %, un 25 % o un 13 %.

Los enantiómeros individuales se obtienen haciendo reaccionar α, ω-aminoalcoholes ópticamente activos (por ejemplo (S) - o (R) -2- (2-hidroxietil) piperidina) con ésteres de ácido clorocarbónico, que contienen un resto (R) - o (S) 45 sec-butilo ópticamente activo, tal como se describe por ejemplo en el documento EP-A-2086327.

Alternativamente, también pueden aislarse los enantiómeros individuales a partir de mezcla de racemato con métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía sobre soportes ópticamente activos adecuados. Entonces, las composiciones de acuerdo con la invención, se producen mediante mezclado de los enantiómeros individuales 50 en la relación en peso deseada.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para la producción de composiciones repelentes de insectos y repelentes de ácaros, que contienen 2 o 3 enantiómeros, seleccionados del grupo 1-[ (S) -sec-butiloxicarbonil]-2- (S) (2-hidroxietil) -piperidina, 1-[ (R) -sec-butiloxicarbonil]2- (R) - (+) - (2-hidroxietil) -piperidina, 1-[ (S) -sec-butoxicarbonil]-255 (R) - (+) - (2-hidroxietil) -piperidina y 1-[ (R) -sec-butiloxicarbonil]-2- (S) - (+) - (2-hidroxietil) -piperidina, en el que para la mezcla de 2 componentes se mezclan entre sí 2 enantiómeros en la relación en peso 1:1 y para la mezcla de 3

componentes se mezclan entre sí 3 enantiómeros en la relación en peso 1:1:1 dado el caso en un disolvente tal como por ejemplo agua. Para la producción de composiciones repelentes de insectos y repelentes de ácaros, el procedimiento de acuerdo con la invención se realiza de modo que para la mezcla de 2 componentes se mezclen entre sí 2 enantiómeros, por ejemplo los enantiómeros S, S/R, S; S, R/R, S; R, S/R, R; S, S/S, R o S, R/R, R, en la relación en peso 1:1 y para la mezcla de 3... [Seguir leyendo]

1. Composiciones repelentes de insectos y repelentes de ácaros, que contienen 2 enantiómeros en la relación en peso de 1:1 o 3 enantiómeros en la relación en peso de 1:1:1, seleccionados del grupo de 1-[ (S) -sec

butiloxicarbonil]-2- (S) - (2-hidroxietil) -piperidina (en lo sucesivo denominada S, S) , 1-[ (R) -sec-butiloxicarbonil]-2- (R) - (+) (2-hidroxietil) -piperidina (en lo sucesivo denominada R, R) , 1-[ (S) -sec-butoxicarbonil]-2- (R) - (+) - (2-hidroxietil) piperidina (en lo sucesivo denominada S, R) , 1-