Procedimientos para tratar una enfermedad de tipo inflamatorio.

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad de tipo inflamatorio asociada con los niveles de expresión de citocinas,

que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II)

en el que el compuesto se administra en una cantidad suficiente para tratar la enfermedad de tipo inflamatorio inhibiendo la expresión de citocinas proinflamatorias o estimulando la expresión de citocinas antiinflamatorias; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno; un grupo hidroxi; un grupo nitroso; un grupo nitro; un monosacárido; un disacárido; un átomo de halógeno; un grupo hidrocarbilo o un grupo hidrocarbilo funcional insustituido o sustituido con uno o más restos hidroxi, restos carboxi, restos nitroxi, monosacáridos, disacáridos, aminas, amidas, tioles, sulfatos, sulfonatos, sulfonamidas o halógenos, en los que el hidrocarbilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono; un grupo -R11R12, en el que R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que puede portar, adicionalmente, uno o más grupos hidroxi y/o amino, un grupo arilo sustituido o insustituido que puede comprender uno o más heteroátomos o un grupo acilo, o R11 y R12 forman juntos un anillo que tiene de 2 a 6 grupos CH2 opcionalmente sustituidos; un grupo azo - N≥N-R13, en el que R13 representa un sistema aromático que puede estar sustituido con uno o más grupos carboxilo y/o grupos fosforilo o un grupo seleccionado del grupo constituido por azúcares, aminoácidos, péptidos u hormonas esteroides; o R1 y R6, y R2 y R7, respectivamente, forman, de forma independiente entre sí, un anillo juntos que tiene de 1 a 4 grupos CH2 opcionalmente sustituidos; y

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo hidrocarbilo o un grupo hidrocarbilo funcional insustituido o sustituido con uno o más restos hidroxi, restos carboxi, restos nitroxi, monosacáridos, disacáridos, aminas, amidas, tioles sulfatos, sulfonatos, sulfonamidas o halógenos, en los que el hidrocarbilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono; un grupo mono-, di- o trialquilsililo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono independientemente uno de otro en cada caso en el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada; un grupo mono-, di- o triarilsililo con grupos arilo sustituidos o insustituidos independientemente entre sí en cada caso; un grupo -NR17R18, en el que R17 y R18 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que puede portar adicionalmente uno o más grupos hidroxi y/o amino, un grupo arilo sustituido o insustituido que puede comprender uno o más heteroátomos, o un grupo acilo; un grupo metilenamino -CH2-NR17R18, en el que R17 y R18 tienen las definiciones anteriores; un residuo de aminoácidos fisiológicos unido al nitrógeno como una amida, monosacárido, disacáridos u oligosacáridos sustituidos o insustituidos; o un azúcar, aminoácido, péptido u hormona esteroide;

y en el que la enfermedad de tipo inflamatorio se selecciona del grupo constituido por: enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide y lupus.

Procedimientos para tratar una enfermedad de tipo inflamatorio Campo de la técnica La invención se refiere a usos y composiciones farmacéuticas y a procedimientos de tratar enfermedades de tipo inflamatorio asociadas con la expresión de citocinas proinflamatorias y/o la expresión reducida de citocinas antiinflamatorias, como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Antecedentes de la invención La inflamación irregular y/o anormal es un componente principal de una amplia gama de enfermedades humanas. Las personas que sufren múltiples trastornos degenerativos a menudo exhiben niveles excesivos de marcadores proinflamatorios en su sangre. Un tipo de estos marcadores proinflamatorios son las citocinas marcadoras proinflamatorias, incluyendo IL-1a, º, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, TNF-a, LT, LIF, oncostatina e IFNc1a, º, y.

Una lista no limitante de problemas médicos comunes causados directamente por las citocinas inflamatorias incluyen: artritis en la que las citocinas inflamatorias destruyen conduce a lesión en la membrana sinovial y destrucción del cartílago articular y del hueso; insuficiencia renal, en la que las citocinas inflamatorias restringen la circulación y dañan las nefronas; lupus, en el que las citocinas inflamatorias inducen un ataque autoinmune; asma, en el que las citocinas inflamatorias cierran las vías respiratorias; psoriasis, en la que las citocinas inflamatorias inducen dermatitis; pancreatitis, en la que las citocinas inflamatorias inducen lesiones celulares pancreáticas; alergia, en la que las citocinas inflamatorias inducen reacciones autoinmunes; fibrosis, en la que las citocinas inflamatorias atacan el tejido traumatizado; complicaciones quirúrgicas, en las que las citocinas inflamatorias impiden la cicatrización; anemia, en la que las citocinas inflamatorias atacan la producción de eritropoyetina; y fibromialgia en la que las citocinas inflamatorias están elevadas en los pacientes de fibromialgia. Otras enfermedades asociadas con la inflamación crónica incluyen cáncer, que está causado por inflamación crónica; ataque cardíaco en el que la inflamación crónica contribuye a aterosclerosis coronaria; enfermedad de Alzheimer, en la que la inflamación crónica destruye las células cerebrales; insuficiencia congestiva cardíaca, en la que la inflamación crónica produce consunción del músculo cardíaco; ictus, en el que la inflamación crónica estimula acontecimientos tromboembólicos; y estenosis de la válvula aórtica, en la que la inflamación crónica daña las válvulas cardíacas. La arteriosclerosis, la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson, las infecciones, la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, así como la esclerosis múltiple (una enfermedad autoinmune de tipo inflamatorio) también están relacionadas con la inflamación (1-18) . Algunas enfermedades en estadios avanzados pueden ser potencialmente mortales. Se dispone de varias metodologías para el tratamiento de dichas enfermedades inflamatorias; no obstante, los resultados generalmente son insatisfactorios, como pone de manifiesto la falta de eficacia y los efectos secundarios relacionados con el fármaco asociados con las mismas.

Enfermedad intestinal inflamatoria La enfermedad intestinal inflamatoria (EII) comprende la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) , ambas enfermedades crónicas idiopáticas que se producen con una frecuencia creciente en muchas partes del mundo. En EE.UU., afecta a más de 600.000 anualmente. La EII puede afectar tanto al intestino delgado como al grueso. La EC puede afectar a cualquier porción del tracto intestinal, pero con mayor frecuencia afecta al intestino delgado distal y al colon. No afecta al recto o causa inflamación o infección con drenaje alrededor del recto. La CU suele producir úlceras en la parte inferior del intestino grueso, a menudo a partir del recto. Los síntomas pueden variar, pero pueden incluir diarrea, fiebre y dolor. Los pacientes con CU prolongada tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon, Actualmente no existe un tratamiento satisfactorio, ya que la causa de la EII sigue sin estar clara, aunque se han propuesto mecanismos infecciosos o inmunológicos. Los tratamientos de la EII están dirigidos a controlar los síntomas inflamatorios, usando de forma convencional corticosteroides, aminosalicilatos y agentes inmunosupresores convencionales, tal es como azatioprina (captopurina de 6 unidades) , metotrexato y ciclosporina. De estos, las únicas terapias modificadoras de la enfermedad son los agentes inmunosupresores azatioprina y metotrexato, ambos con un inicio de la acción lento y con una eficacia únicamente moderada. La terapia a largo plazo puede producir daños hepáticos (fibrosis o cirrosis) y supresión de la médula ósea. Asimismo, los pacientes a menudo se convierten en resistentes a este tratamiento. Otras pautas terapéuticas simplemente abordan los síntomas (19, 20) .

Psoriasis La psoriasis es una de las enfermedades cutáneas crónicas en las que interviene el sistema inmunológico más frecuentes que se presenta en formas diferentes y varios niveles de gravedad, que afecta aproximadamente al 2% o más de 4, 5 millones de personas de EE.UU., de los cuales 1, 5 millones se considera que tienen una forma moderada o grave de la enfermedad. Del diez al treinta por ciento de los pacientes con psoriasis también desarrolla una forma de artritis, la artritis psoriásica, que daña al hueso y al tejido conjuntivo alrededor de las articulaciones. La psoriasis aparece en forma de parches de piel roja elevada cubierta por una acumulación como copos blancos. También puede tener un aspecto de grano (psoriasis pustular) o de quemadura (eritrodérmica) . La psoriasis puede también producir un picor y ardor intensos. Los pacientes sufren psicológicamente además de físicamente. Actualmente se dispone de varias modalidades para el tratamiento de la psoriasis, incluyendo el tratamiento tópico, la fototerapia y las aplicaciones sistémicas. No obstante, generalmente se consideran solamente supresoras de la enfermedad y modificadoras de la enfermedad. Y ninguna de ellas es curativa. Además, muchos tratamientos son cosméticamente indeseables, incómodos para su uso a largo plazo o se asocian con una toxicidad significativa.

Con un mayor conocimiento de las propiedades biológicas de la psoriasis durante las últimas 2 décadas, se ha dispuesto de terapias biológicas dirigidas a la actividad de los linfocitos T y de las citocinas responsables de la naturaleza inflamatoria de esta enfermedad. En la actualidad, entre los fármacos prescritos para la psoriasis se incluyen los inhibidores del TNF-a usados inicialmente para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) , ENBREL® (etanercept) , REMICADE® (infliximab) y HUMIRA® (adalimumab) y el inhibidor de linfocitos T AMEVIVE® (alefacept) de Biogen aprobado en 2002 y RAPTIVA® (Efalizumab) de Genentech/Xoma aprobado en 2003 (21) . AMEVIVE ALEFACEPT® es una proteína de fusión de inmunoglobulina compuesta por el primer dominio extracelular del LFA-3 humano fusionado con los dominios bisagra C (H) 2 y C (H) 3 de la IgG (1) humana. Inhibe la proliferación de los linfocitos T a través de las células NK (22) . RAPTIVA® también se conoce como anti-CD11a, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a la molécula de adhesión de los linfocitos T, el antígeno 1 asociado con la función de los leucocitos (LFA-1) . La prevención de la unión de LFA-1 a su ligando (ICAM-1, molécula 1 de adhesión intercelular) inhibe la activación y la migración de los linfocitos, lo que tiene como resultado una disminución de la infiltración linfocitaria, de modo que se limita la cascada de acontecimientos que en última instancia conducen a los signos y los síntomas de la psoriasis (23) . No obstante, los potenciales efectos secundarios del inhibidor del TNF-a son graves, incluido el desarrollo de linfoma (24) , empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, lo que tiene como resultado una infección grave y sepsis, y exacerbaciones de la esclerosis múltiple y problemas del sistema nervioso central (25, 26) . Mientras que los efectos secundarios del inhibidor de linfocitos T de AMEVIVE®/RAPTIVA® pueden ser más tolerables ene el tratamiento de la psoriasis, RAPTIVA® es un agente inmunosupresor. Los agentes inmunosupresores tienen el potencial de incrementar el riesgo de infección, reactivar infecciones crónicas latentes o incrementar el riesgo de desarrollar cáncer.

Aunque se han realizado muchos avances en el conocimiento de las propiedades biológicas de la psoriasis durante las últimas 2 décadas y se ha dispuesto de un tratamiento no convencional para la psoriasis como se ha descrito anteriormente, gran parte del sufrimiento... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad de tipo inflamatorio asociada con los niveles de expresión de citocinas, que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II)

FÓRMULA (I)

FÓRMULA (II)

en el que el compuesto se administra en una cantidad suficiente para tratar la enfermedad de tipo inflamatorio inhibiendo la expresión de citocinas proinflamatorias o estimulando la expresión de citocinas antiinflamatorias; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno; un grupo hidroxi; un grupo nitroso; un grupo nitro; un monosacárido; un disacárido; un átomo de halógeno; un grupo hidrocarbilo o un grupo hidrocarbilo funcional insustituido o sustituido con uno o más restos hidroxi, restos carboxi, restos nitroxi, monosacáridos, disacáridos, aminas, amidas, tioles, sulfatos, sulfonatos, sulfonamidas o halógenos, en los que el hidrocarbilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono; un grupo -R11R12, en el que R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que puede portar, adicionalmente, uno o más grupos hidroxi y/o amino, un grupo arilo sustituido o insustituido que puede comprender uno o más heteroátomos o un grupo acilo, o R11 y R12 forman juntos un anillo que tiene de 2 a 6 grupos CH2 opcionalmente sustituidos; un grupo azo N=N-R13, en el que R13 representa un sistema aromático que puede estar sustituido con uno o más grupos carboxilo y/o grupos fosforilo o un grupo seleccionado del grupo constituido por azúcares, aminoácidos, péptidos u hormonas esteroides; o R1 y R6, y R2 y R7, respectivamente, forman, de forma independiente entre sí, un anillo juntos que tiene de 1 a 4 grupos CH2 opcionalmente sustituidos; y R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo hidrocarbilo o un grupo hidrocarbilo funcional insustituido o sustituido con uno o más restos hidroxi, restos carboxi, restos nitroxi, monosacáridos, disacáridos, aminas, amidas, tioles sulfatos, sulfonatos, sulfonamidas o halógenos, en los que el hidrocarbilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono; un grupo mono-, di- o trialquilsililo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono independientemente uno de otro en cada caso en el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada; un grupo mono-, di- o triarilsililo con grupos arilo sustituidos o insustituidos independientemente entre sí en cada caso; un grupo -NR17R18, en el que R17 y R18 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que puede portar adicionalmente uno o más grupos hidroxi y/o amino, un grupo arilo sustituido o insustituido que puede comprender uno o más heteroátomos, o un grupo acilo; un grupo metilenamino -CH2-NR17R18, en el que R17 y R18 tienen las definiciones anteriores; un residuo de aminoácidos fisiológicos unido al nitrógeno como una amida, monosacárido, disacáridos u oligosacáridos sustituidos o insustituidos; o un azúcar, aminoácido, péptido u hormona esteroide; y en el que la enfermedad de tipo inflamatorio se selecciona del grupo constituido por: enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide y lupus.

2. Uso de al menos un compuesto como se define en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de tipo inflamatorio asociada con los niveles de expresión de citocinas en un animal, en el que el compuesto está en una cantidad suficiente para tratar la enfermedad de tipo inflamatorio inhibiendo la expresión de citocinas proinflamatorias o estimulando la expresión de citocinas antiinflamatorias; y en el que la enfermedad de tipo inflamatorio se selecciona del grupo constituido por: enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide y lupus.

3. Al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) como se define en la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad de tipo inflamatorio asociada con los niveles de expresión de citocinas en un animal, en el que el compuesto está en una cantidad suficiente para tratar la enfermedad de tipo inflamatorio inhibiendo la

expresión de citocinas proinflamatorias o estimulando la expresión de citocinas antiinflamatorias; y en el que la enfermedad de tipo inflamatorio se selecciona del grupo constituido por: enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide y lupus.

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 o el compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en los que al menos R1 o R2 es un monosacárido, un disacárido insustituido o sustituido con uno o más restos hidroxi o restos carboxi; un halógeno; un grupo hidrocarbilo o un grupo hidrocarbilo funcional insustituido o sustituido con uno o más restos hidroxi, restos carboxi, restos nitroxi, monosacáridos, disacáridos, aminas, amidas, tioles, sulfatos, sulfonatos, sulfonamidas o halógenos, en los que el hidrocarbilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono.

5. La composición para uso, o el uso, o el compuesto para uso, de acuerdo con la reivindicación 4, en los que al menos R1 o R2 es un monosacárido triacetilado.

6. La composición para uso, o el uso, o el compuesto para uso, de acuerdo con la reivindicación 4, en los que al menos R1 o R2 es un grupo metilo.

7. La composición para uso, o el uso, o el compuesto para uso, de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R1 o R2 es un monosacárido acetilado.

8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 o el compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en los que el compuesto de fórmula (I) es meisoíndigo o es glico-meisoíndigo triacetilado o es NATURA.

9. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un agente antiinflamatorio.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el medicamento comprende además un agente antiinflamatorio.

11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el compuesto se administra en combinación con un agente antiinflamatorio.

12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 9 el uso de acuerdo con la reivindicación 10 o el compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en los que el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo constituido por: un analgésico, un agente antirreumático, un agente gastrointestinal, una preparación para la gota, glucocorticoides, preparación oftálmica, agente respiratorio, una preparación nasal y un agente de membrana mucosa.

13. La composición para uso o el uso o el compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en los que el analgésico se selecciona del grupo constituido por: naproxeno, indometacina, ibuprofeno, trometamina ketorolaco, trisalicilato de colina magnesio y rofecoxib; el agente antirreumático se selecciona del grupo constituido por: ciclosporina, sulfasalazina, valdecoxib, penicilamina y dexametasona; el agente gastrointestinal se selecciona del grupo constituido por: mesalamina, balsalazida disódica y olsalazina sódica; la preparación para la gota es sulindac; el glucocorticoide se selecciona del grupo constituido por: dexametasona, dexametasona fosfato, acetato de metilprednisolona, hidrocortisona e hidrocortisona sódica fosfato; la preparación nasal se selecciona del grupo constituido por dipropionato de beclometasona monohidrato, propionato de fluticasona, triamcinolona acetónido, flunisolida, furoato de mometasona monohidrato y budesonida; la preparación oftálmica es trometamina ketorolaco; el agente respiratorio es nedocromilo sódico; y el agente de membrana mucosa se selecciona del grupo constituido por dipropionato de alclometasona, butirato de hidrocortisona, flurandrenolida, valerato de betametasona y propionato de clobetasol.

14. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 el uso de acuerdo con la reivindicación 2 o el compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en los que la enfermedad intestinal inflamatoria es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 o el compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en los que el compuesto se administra a una concentración suficiente para inhibir las citocinas IL-1a, , IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, TNF-a, LT, LIF, oncostatina

o IFNc1a, , y.

16. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 o el compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en los que el compuesto se administra a una concentración suficiente para estimular la expresión de las citocinas IL-4, IL-10, IL-11, W-13 o TGF .