Procedimientos de síntesis de alcaloides opiáceos con formación reducida de impurezas.

Un procedimiento de preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II) :

comprendiendo el procedimiento:

(a) formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (I) con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, tbutanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (I) :

(b) calentamiento de la mezcla de reacción para formar el compuesto de la Fórmula (II), en la que: R1 y R6 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidro carbilo substituido;

R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocar bilo substituido;

R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-) OH, (-) NH2, (-) SH, (-) SR8, y (-) OR8;

R6 y R7 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo de protección, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

X es un heteroátomo.

Procedimientos de síntesis de alcaloides opiáceos con formación reducida de impurezas Campo de la invención La presente invención se refiere de manera general a procedimientos para la síntesis de alcaloides opiáceos. En particular, la presente invención proporciona procedimientos para la formación de alcaloides opiáceos que minimizan la formación de impurezas.

Antecedentes de la invención La tebaína es un alcaloide opiáceo. Aunque la tebaína no se usa por sí misma terapéuticamente, puede convertirse industrialmente en una diversidad de alcaloides opiáceos importantes terapéuticamente incluyendo oxicodona, oximorfona, nalbufina, naloxona, naltrexona, diprenorfina, buprenorfina y etorfina. La buprenorfina, por ejemplo, es un derivado de tebaína con una poderosa analgesia de aproximadamente veinticinco a cuarenta veces más potente que la morfina, y está indicada para el tratamiento del dolor crónico moderado a severo o para la analgesia pre-operativa.

El Documento WO 2007/81506 divulga la reacción de Diels Alder de oropavina con metil vinil cetona en isopropanol. La buprenorfina se obtiene mediante una vía de síntesis que comienza con la conversión de tebaína a 6, 14-endoeteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína. En particular, la tebaína se ha hecho reaccionar con un dienófilo (por ejemplo, metil vinil cetona) en la presencia de un alcohol para producir el producto de Diels Adler 6, 14-endo-eteno-7αacetiltetrahidro-tebaína (K.W. Bentley y D.G. Hardy, J. Amer. Chem. Soc., vol. 89, (nº. 13) , págs. 3267-3273, (1967) ) . De manera más precisa, el producto de Diels Alder es una mezcla de dos epímeros: 6, 14-endo-eteno-7αacetiltetrahidro-tebaína y 6, 14-endo-eteno-7β-acetiltetrahidro-tebaína. La relación reportada del épimero 7α al epímero 7β formado mediante el procedimiento anteriormente mencionado es de 98, 44:1, 56, respectivamente. De estos dos epímeros, el epímero 7α es un importante compuesto intermediario primero usado para producir buprenorfina, y el epímero 7β es una impureza que da como resultado la formación de compuestos secundarios no deseados. Por ejemplo, si el epímero 7β no se aísla, este pasa a la síntesis de buprenorfina, produciendo la 7β-buprenorfina, una impureza, a niveles superiores a las directrices actualmente prescritas establecidas por la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) . Como tal, son indeseables incluso cantidades traza del epímero 7β en un producto final. Por tanto, aunque la conversión de Diels Alder tradicional de tebaína a 6, 14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína da como resultado la formación de un rendimiento relativamente alto del producto de Diels Alder, este igualmente produce niveles inaceptablemente altos del epímero 7β en el compuesto intermedio clave. En consecuencia, existe una necesidad de un procedimiento que proporcione un alto nivel de 6, 14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína, al tiempo que minimice la formación de 6, 14-endo-eteno-7β-acetiltetrahidro-tebaína.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una vía de síntesis para la producción de uno o más compuestos alcaloides en un procedimiento de un solo reactor mediante una reacción de Diels Alder que usa un sistema disolvente que comprende agua y un disolvente que es miscible en agua para reducir la formación de impurezas, tal como el epímero 7β de 6, 14-endo-eteno-7-acetiltetrahidro-tebaína. La vía de síntesis puede usarse para producir una diversidad de compuestos, incluyendo compuestos intermedios usados en la producción de alcaloides opiáceos.

En resumen, de acuerdo con ello, en un aspecto, la presente invención abarca un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II) que contiene bajos niveles de epímero 7β.

El procedimiento comprende la formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (I) , con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (I) :

La mezcla de reacción se calienta durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la formación de un compuesto que comprende la Fórmula (II) . Para cada uno de los compuestos que comprenden la Fórmula (I) o (II) , las variables representan lo siguiente:

R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo 10 substituido;

R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-) OH, (-) NH2, (-) SH, (-) SR8, y (-) OR8;

R6 y R7 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo de protección, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

X es un heteroátomo.

Otro aspecto aún de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIa) :

El procedimiento comprende la formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (Ia) , con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (Ia) :

La mezcla de reacción se calienta durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la formación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIa) . Para cada uno de los compuestos que comprenden la Fórmula (Ia) o (IIa) , las variables representan lo siguiente:

R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, 10 hidrocarbilo substituido, halógeno, (-) OH, (-) NH2, (-) SH, (-) SR8, y (-) OR8.

Otro aspecto de la invención abarca un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIb) :

El procedimiento comprende la formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (Ib) , con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (Ib) :

La mezcla de reacción se calienta durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la formación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIb) . Para cada uno de los compuestos que comprenden la Fórmula (Ib) o (IIb) , las variables representan lo siguiente:

R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-) OH, (-) NH2, (-) SH, (-) SR8, y (-) OR8.

Más adelante se describen con mayor detalle otras características e iteraciones.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa una gráfica que ilustra la relación entre la cantidad de epímero 7β formado conforme se incrementa el porcentaje (v/v) de agua durante la reacción de tebaína con metil vinil cetona para producir 6, 14-endoeteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína. La gráfica representa el uso de seis cantidades diferentes de agua, fundamentalmente 0% (v/v) , 15% (v/v) , 26% (v/v) , 37% (v/v) , 55% (v/v) , y 100% (v/v) . Tal como se muestra en la gráfica, 0% (v/v) de agua da como resultado la formación de 1, 401% en peso de epímero 7β, 15% (v/v) de agua da como resultado la formación de 0, 828% en peso de epímero 7β, 26% (v/v) de agua da como resultado la formación de 0, 724% en peso de epímero 7β, 37% (v/v) de agua da como resultado la formación de 1, 010% en peso de epímero 7β, 55% (v/v) de agua da como resultado la formación de 1, 155% en peso de epímero 7β, y 100%... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II) :

comprendiendo el procedimiento:

(a) formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (I) con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, tbutanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (I) :

10 (b) calentamiento de la mezcla de reacción para formar el compuesto de la Fórmula (II) , en la que:

R1 y R6 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidro

carbilo substituido;

R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocar

bilo substituido;

15 R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-) OH, (-) NH2, (-) SH, (-) SR8, y (-) OR8;

R6 y R7 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo

de protección, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

X es un heteroátomo.

20 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el dienófilo es metil vinil cetona; la relación molar del com

puesto que comprende la Fórmula (I) al dienófilo es desde aproximadamente 1:1, 5 hasta aproximadamente

1:5, 5;

y la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC durante un período de tiempo que es suficiente para la conversión de una porción substancial del compuesto que comprende la Fórmula (I) al compuesto que comprende la Fórmula (II) .

3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que:

R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno; R6 está seleccionada entre el grupo que consiste en (-) CH3, e hidrógeno; R7 es (-) CH3; y X es un oxígeno.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que un material de siembra que comprende una forma cristalina del compuesto que comprende la Fórmula (II) se agrega a la mezcla de reacción al enfriarse la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 5ºC.

5. Un procedimiento de la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIa) :

comprendiendo el procedimiento:

(a) formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (Ia) con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, tbutanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (Ia) :

(b) calentamiento de la mezcla de reacción para formar el compuesto de la Fórmula (IIa) , en la que:

R1 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-) OH, (-) NH2, (-) SH, (-) SR8, y (-) OR8.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) al dienófilo es desde aproximadamente 1:1, 75 hasta aproximadamente 1:3; la mezcla de reacción se calien

ta a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC durante un período de tiempo que es suficiente para la conversión de una porción substancial del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) al compuesto que comprende la Fórmula (II) y, a continuación, la mezcla de reacción se enfría.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, que comprende además la adición de material de siembra que comprende una forma cristalina del compuesto que tiene la Fórmula (IIa) al enfriarse la mezcla de reacción.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, que comprende además someter el compuesto que comprende la Fórmula (IIa) a hidrogenación para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) :

en la que: R1, R2, R3, R4, y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 6.

9. Un procedimiento de la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIb) :

comprendiendo el procedimiento:

(a) formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (Ib) con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, tbutanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (Ib) :

(b) calentamiento de la mezcla de reacción para formar el compuesto de la Fórmula (IIb) , en la que:

R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-) OH, (-) NH2, (-) SH, (-) SR8, y (-) OR8.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (Ib) al dienófilo es desde aproximadamente 1:1, 75 hasta aproximadamente 1:3; la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC durante un período de tiempo que es suficiente para la conversión de una porción substancial del compuesto que comprende la Fórmula (Ib) al compuesto que comprende la Fórmula (IIb) y, a continuación, la mezcla de reacción se enfría.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, que comprende además la adición de material de siembra que com15 prende una forma cristalina del compuesto que tiene la Fórmula (IIb) al enfriarse la mezcla de reacción.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que el dienófilo es metil vinil cetona y R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno.

13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la cantidad del epímero α formado en C (7) es mayor de aproximadamente 99, 5% en peso de la cantidad de compuesto que comprende la Fórmula

(II) , (IIa) o (IIb) ; y la cantidad del epímero α formado en C (7) es menor de aproximadamente 0, 50% en peso de la cantidad de compuesto que comprende la Fórmula (II) , (IIa) o (IIb) .

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, que comprende además someter el compuesto que comprende la Fórmula (IIb) a hidrogenación para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIIb) :

en la que: R1, R2, R3, R4, y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 9.