Preparaciones farmacéuticas para uso transdérmico.

Formulación para uso transdérmico que comprende un emulgel, tiocolchicósido y un compuesto sustancialmente lipófilo,

que tiene una actividad farmacológica, que está seleccionado del grupo que consiste en: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y sulindaco.

Preparaciones farmacïuticas para uso transdïrmico

Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a una formulaciïn para uso transdïrmico que comprende un emulgel, tiocolchicïsido y un compuesto sustancialmente lipïfilo, que tiene una actividad farmacolïgica, que estï seleccionado del grupo que consiste en: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y sulindaco.

Ademïs, la presente invenciïn se refiere a una formulaciïn para uso transdïrmico que comprende tiocolchicïsido, ibuprofeno y un vehïculo farmacïuticamente aceptable adecuado para uso transdïrmico.

Las formulaciones reivindicadas en la presente memoria se usan como productos farmacïuticos en el tratamiento de dolor y/o inflamaciïn.

Tïcnica anterior

Normalmente, en la mayorïa de los casos, las medicinas se administran por vïa oral o por las vïas parenteral o transdïrmica.

La administraciïn parenteral de medicinas puede implicar la contaminaciïn de tejidos internos con sustancias extraïas o bacterias.

La administraciïn de muchas medicinas por vïa oral es algunas veces imposible o no deseable, ya que algunas medicinas pueden descomponerse, ser insuficientemente absorbidas o daïadas en el tubo gastrointestinal. Ademïs, el mantenimiento de concentraciones hemïticas constantes y ïptimas de las medicinas administradas por vïa oral es frecuentemente difïcilmente obtenible.

La administraciïn transdïrmica de medicinas puede usarse para conseguir una acciïn local, ademïs de una sistïmica; la acciïn sistïmica se determina por la absorciïn en la circulaciïn sanguïnea de las medicinas.

Aunque la administraciïn tïpica de medicinas no implica todos los inconvenientes de las administraciones oral y parenteral, relativamente pocas medicinas se administran por la vïa transdïrmica. Esto es principalmente debido al hecho de que la piel tiene una impermeabilidad que no permite que muchas medicinas alcancen el nivel subcutïneo en cantidad suficiente.

De los argumentos anteriormente mencionados tambiïn puede deducirse que todavïa hay una necesidad notable de poner a disposiciïn nuevas formulaciones para uso transdïrmico que puedan vencer, al menos en parte, los inconvenientes anteriormente mencionados, que sean fïciles y baratas de implementar y que permitan la penetraciïn al nivel subcutïneo de medicinas relativamente difïciles de permear en el estrato cïrneo.

El documento US6399093 desvela una combinaciïn de colchicina y etodolaco en una composiciïn de gel tïpico. La combinaciïn transdïrmica de colchicina e ibuprofeno tambiïn se desvela, pero no en forma de un gel tïpico. Las combinaciones tïpicas se usan para el tratamiento de inflamaciïn y dolor.

El documento WO96/41635 desvela una combinaciïn de tiocolchicïsido y diclofenaco en forma de un gel tïpico. La composiciïn se usa para el tratamiento de inflamaciïn y dolor.

El documento FR 2 725 134 desvela una administraciïn por vïa oral de tiocolchicïsido e ibuprofeno.

PIFFERI G: “COMPATIBILITA CHIMICO-FISICA TRA TIOCOLCHICOSIDE E FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI. - Compatibilidad quïmico-fïsica de tiocolchicïsido con fïrmacos antiinflamatorios no esteroideos”, BOLLETTINO CHIMICO FARMACEUTICO, SOCIETA EDITORIALE FARMACEUTICA, MILANO, IT, vol. 132, nï 6, 1 de junio de 1993 () , pïginas 203-209, desvela una formulaciïn inyectable que comprende tiocolchicïsido y ketoprofeno.

Divulgaciïn de la invenciïn El objeto de la presente invenciïn es proporcionar formulaciones para la administraciïn transdïrmica y para su uso en terapia.

A menos que no especifique expresamente lo contrario, en el presente texto los siguientes tïrminos se introducen con el siguiente significado.

Por “vehïculo farmacïuticamente aceptable” estï prevista una composiciïn de una o mïs sustancias (excipientes, diluyentes, etc.) adecuadas para administrarse a seres humanos y a mamïferos. Particularmente, las sustancias incluidas en el vehïculo farmacïuticamente aceptable tienen que ser adecuadas para mezclarse con los principios activos contenidos en la formulaciïn de manera que se evite la reducciïn de la eficacia de tales principios activos; las sustancias incluidas en el vehïculo tambiïn tienen que ser suficientemente puras y su toxicidad tiene que ser suficientemente baja para permitir la administraciïn a seres humanos y a mamïferos. Ejemplos de las sustancias contenidas en el vehïculo son: etilenglicol, propilenglicol, glicerol, parafina lïquida, etanol, agua, antioxidantes, conservantes, emulsionantes, materiales gelificantes.

En el presente texto, por “emulgel” estï prevista una composiciïn con una estructura coloidal y que comprende un agente tensioactivo. En particular, las composiciones que contienen una fase aceitosa, una fase acuosa, un tensioactivo (o emulsionante) y un agente gelificante, que tienen la funciïn de gelificar la fase acuosa, se consideran “emulgeles”. El tensioactivo tiene la funciïn de emulsionar la fase aceitosa en la fase acuosa. Preferentemente, el agente gelificante contiene Sepigel, particularmente Sepigel 305 (SEPPIC) .

Sepigel 305 tiene tanto una actividad gelificante como emulsionante y comprende: poliacrilamida e isoparafina C13-14 y lauril ïter-7 (alcohol lïurico 7 etoxilado) .

En el presente texto, por “componente sustancialmente lipïfilo” estï previsto un compuesto que puede disolverse mïs fïcilmente en una base lipïdica (en particular, parafina lïquida) que en una acuosa (en particular, agua) .

En el presente texto “logP” significa el logaritmo en base diez del coeficiente de reparto de octanol/agua de un componente. El logP se define y se calcula como se describe en el artïculo de La Rotonda, M. I., Amato, G., Barbato, F., Silipo, C., Vittoria, A., Quant. Struct. Act., Relat. (1983) 2, 168, cuyo contenido se incluye en el presente documento para completitud de la descripciïn.

En el presente texto, por “sal farmacïuticamente aceptable” de un compuesto estï prevista una coordinaciïn del compuesto con otro derivado quïmico que genera en disoluciïn dos iones de signo opuesto, incluso no unidos entre ellos.

Ejemplos de procedimientos para la preparaciïn de tales sales incluyen los siguientes: adiciïn de ïcidos inorgïnicos (por ejemplo, ïcido clorhïdrico, ïcido bromhïdrico, ïcido sulfïrico, ïcido fosfïrico) o ïcidos orgïnicos (por ejemplo, ïcido acïtico, ïcido oxïlico, ïcido maleico, ïcido metanosulfïnico, ïcido salicïlico, ïcido succïnico, ïcido cïtrico) al compuesto; sustituciïn de un protïn ïcido del compuesto con un catiïn metïlico (por ejemplo, un catiïn de un metal alcalino o aluminio) ; transferencia de un protïn ïcido del compuesto a una base orgïnica (por ejemplo, dimetilamina, trietilamina) y coordinaciïn con tal base orgïnica. Los compuestos (tiocolchicïsido, derivados sustancialmente lipïfilos, ibuprofeno) contenidos en las formulaciones objeto de la presente invenciïn deben considerarse, a menos que se especifique lo contrario, como molïculas en su forma neutra y/o como iones de sales farmacïuticamente aceptables.

En el presente texto, “h” significa horas (tiempo) .

Breve descripciïn del dibujo Se describirïn varias realizaciones de la presente invenciïn a modo de ejemplo con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

- la Figura 1 ilustra esquemïticamente una celda de Franz usada para llevar a cabo pruebas in vitro de permeaciïn transdïrmica.

Mejor modo para llevar a cabo la invenciïn Segïn un primer aspecto de la presente invenciïn, se proporciona una formulaciïn para uso transdïrmico que comprende un emulgel, tiocolchicïsido y un compuesto sustancialmente lipïfilo, que tiene una actividad farmacolïgica, que estï seleccionado del grupo que consiste en: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y sulindaco.

Es importante indicar que puede observarse experimentalmente que, sorprendentemente, la acciïn del tiocolchicïsido y del emulgel mejora sustancialmente la penetraciïn al nivel subcutïneo de los compuestos sustancialmente lipïfilos.

El compuesto sustancialmente lipïfilo tiene un valor de logP: entre 1, 5 y 4, 5, entre 1, 5 y 3, 8, entre 3, 1 y 3, 7, entre 3, 4 y 3, 6.

Segïn realizaciones cada vez mïs preferidas, el emulgel comprende un aceite o una mezcla de aceites, en el que la solubilidad en peso/peso del compuesto lipïfilo estï entre el 5 % y el 20 %, entre el 8, 2 % y el 14, 5 %, y aproximadamente entre el 8, 3 % y aproximadamente el 11, 5 %.

Segïn algunas realizaciones, el compuesto sustancialmente lipïfilo estï seleccionado del grupo de: ibuprofeno (logP = 3, 5) , ketoprofeno... [Seguir leyendo]

1. Formulaciïn para uso transdïrmico que comprende un emulgel, tiocolchicïsido y un compuesto sustancialmente lipïfilo, que tiene una actividad farmacolïgica, que estï seleccionado del grupo que consiste en: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y sulindaco.

2. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 1, en la que el compuesto sustancialmente lipïfilo es ibuprofeno.

3. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 2, en la que la concentraciïn de ibuprofeno estï entre el 2 % en peso y el 16 % en peso.

4. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentraciïn de tiocolchicïsido estï entre el 0, 03 % y el 0, 25 %.

5. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende agua y/o propilenglicol.

6. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 5, en la que el % en peso/peso de agua estï entre el 44 % y el 65 %.

7. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende poliacrilamida e isoparafina C13-C14 y lauril ïter-7.

8. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende Sepigel 305.

9. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 8, en la que el % en peso/peso de Sepigel 305 estï en el intervalo del 2 % y el 11 %.

10. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende agua y/o propilenglicol; y el % en peso/peso de propilenglicol es del 5 % con respecto a la formulaciïn.

11. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende Mygliol 812.

12. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende Cremophor RH40.

13. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende un aceite o una mezcla de aceites, en la que el compuesto lipïfilo tiene una solubilidad entre el 5 % y el 20 %.

14. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 13, en la que la solubilidad del compuesto lipïfilo estï entre el 8, 2 % y el 14, 5 %.

15. Formulaciïn para uso transdïrmico que comprende tiocolchicïsido, ibuprofeno y un vehïculo farmacïuticamente aceptable adecuado para uso transdïrmico.

16. Formulaciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 15, en la que el vehïculo farmacïutico adecuado comprende un emulgel.

17. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 16, en la que el emulgel se define segïn una de las reivindicaciones 5 a 14.

18. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha formulaciïn comprende al menos un promotor de la absorciïn.

19. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones 15 a 18, en la que la concentraciïn de tiocolchicïsido estï entre el 0, 03 % y el 0, 25 %.

20. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentraciïn de ibuprofeno estï entre el 4 % y el 12 %.

21. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores para su uso como un producto farmacïutico.

22. Formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de dolor y/o inflamaciïn.

23. Formulaciïn para su uso segïn la reivindicaciïn 21 ï 22, en la que la formulaciïn se administra tïpicamente.

24. Uso de una formulaciïn segïn una de las reivindicaciones anteriores para la preparaciïn de un producto farmacïutico para la terapia de dolor y/o inflamaciïn en mamïferos.

25. Formulaciïn para su uso segïn la reivindicaciïn 24, en la que la formulaciïn se administra tïpicamente.