Preparación de un precursor para PET.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IVa):

**Fórmula**

a partir de un compuesto de Fórmula (lIla)**Fórmula**

en donde

R indica un grupo alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono;

Y indica un grupo protector para una amina;

X indica un grupo protector para un alcohol;

en donde un medio de reacción que comprende el compuesto de Fórmula (IIIa) sufre una hidrogenolisis catalítica de X de la Fórmula (IlIa) usando una fuente de hidrógeno no gaseosa.

Preparación de un precursor para PET

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de precursores radiofarmacéuticos, y en particular derivados de aminoácidos protegidos que se usan como precursores para la producción de aminoácidos radiomarcados para el uso en procedimientos de diagnóstico por imagen tales como tomografía de emisión de positrones (PET). Particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un precursor del agente para PET ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]FACBC).

El examen por medicina nuclear representado por la tomografía de emisión de positrones (PET) es eficaz en el diagnóstico de una variedad de enfermedades incluyendo enfermedades cardíacas y cáncer. Estas técnicas implican administrar a un paciente un agente marcado con un radioisótopo (denominado en lo sucesivo en la presente memoria agente radiofarmacéutico) específico, seguido por detectar rayos y emitidos directamente o indirectamente desde el agente. El examen por medicina nuclear es característico por que tiene no sólo alta especificidad y sensibilidad a enfermedades, sino también la ventaja de proporcionar información sobre la funcionalidad de las lesiones, en comparación con otras técnicas de examen. Por ejemplo, la [18F]2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa ("[18F]FDG"), un agente radiofarmacéutico usado para el examen por PET, tiende a concentrarse en el área en la que el metabolismo de la glucosa está potenciado, haciendo posible de ese modo detectar específicamente tumores en los que el metabolismo de la glucosa está potenciado. El examen por medicina nuclear se realiza siguiendo la distribución de un agente radiofarmacéutico administrado, y los datos obtenidos de la misma varían dependiendo de la naturaleza del agente radiofarmacéutico. Así, se han desarrollado diferentes agentes radiofarmacéuticos para diferentes enfermedades, y algunos de ellos se usan clínicamente. Por ejemplo, se han desarrollado diversos agentes para el diagnóstico de tumores, agentes para el diagnóstico de la corriente sanguínea y agentes de cartografía de receptores.

En los últimos años, se ha diseñado como nuevos agentes radiofarmacéuticos una serie de compuestos de aminoácido marcados con halógeno radiactivos incluyendo ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]FACBC). Se considera que el [18F]FACBC es eficaz como un agente de diagnóstico para tumores muy proliferativos, debido a que tiene la propiedad de ser captado específicamente por transportadores de aminoácidos. Se buscan procedimientos mejorados para la preparación de [18F]FACBC y sus precursores.

El documento EP1978015 (A1) proporciona procedimientos para producir [18F]FACBC a pequeña escala. Uno de los productos intermedios en este procedimiento es el éster etílico de ácido 1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi- ciclobutano-1-carboxílico (Fórmula IV en el Esquema 1 posterior). En la etapa del procedimiento del documento EP1978015 (A1) para preparar este producto intermedio, se usa paladio seco a pH neutro. El Esquema 1 muestra la síntesis en varias etapas, según se esboza en el documento EP1978015 (A1), para la preparación de [18F]FACBC.

Etapa 1:

(II)

Etapa 2:

("I)

Etapa 3:

BnO

NHBoc

COOEt

HO

Etapa 4:

NHBoc

COOEt

NHBoc

COOEt

Etapa 5:

TfO

NHBoc

COOEt

NH2

COOH

(VI) 18F-FACBC

Esquema 1.

En el Esquema 1 anterior, BnO indica éter bencílico, Boc indica carbamato de tere-butilo (terc-butoxicarbonilo) y OTf indica triflurometanosulfonato.

Las últimas etapas de la síntesis de [18F]FACBC, realizadas en una unidad sintetizadora automatizada, se basan en el desplazamiento nucleófilo de un grupo triflato por [18F]fluoruro del precursor de Fórmula (V). El [18F]fluoruro se puede introducir con una solución de Kryptofix (K222), carbonato potásico, agua y acetonitrilo en el recipiente de reacción. A continuación, el compuesto intermedio marcado con 18F sufre dos etapas de desprotección, en las que el etilo y los grupos protectores Boc se retiran mediante hidrólisis básica y ácida, respectivamente.

El compuesto de Fórmula (IV):

se denomina éster etílico de ácido 1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-1-carboxílico. Este producto intermedio se prepara mediante hidrogenolisis de éster etílico de ácido 1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi- ciclobutano-1-carboxílico (Fórmula III), según se muestra en la etapa 3 del Esquema 1. Tal hidrogenolisis, o desbencilación, se puede realizar mediante el uso de un catalizador de paladio e hidrógeno gaseoso. Tal hidrogenación catalítica, que usa hidrógeno gaseoso como la fuente de hidrogenación, es muy conocida, es eficaz y, como el compuesto [18F]FACBC y sus precursores se preparan a una escala bastante pequeña, se debe pensar que no hay problemas de seguridad usando hidrógeno gaseoso para la etapa de hidrogenolisis.

Sin embargo, en la preparación del compuesto de Fórmula (IV), se ha encontrado que existen tanto retos del procedimiento como problemas de seguridad que necesitan ser tratados, y en una instalación de hidrogenación se necesitan un equipo especialmente diseñado y cámaras especialmente diseñadas. El hidrógeno gaseoso se difunde muy fácilmente, y es un reto asegurar que el equipo de procesamiento sea hermético, sin que se fugue ningún gas. El equipo necesita soportar una cierta sobrepresión, y de ahí que se necesite un equipo especializado y costoso. Lo más importante, el hidrógeno gaseoso es muy reactivo y necesita ser verificado cuidadosamente en un ambiente controlado. De ahí que sean necesarios detectores de hidrogenación y alarmas y extintores de incendios especialmente diseñados cuando se usa hidrógeno gaseoso.

Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula (IV) que sea seguro y que evite las desventajas asociadas con el uso de hidrógeno gaseoso como la fuente de hidrógeno.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que el problema se puede resolver usando otras fuentes de hidrógeno distintas al hidrógeno gaseoso en la etapa de hidrogenolisis, y de ahí evitar problemas de seguridad asociados con el uso del gas, y al mismo tiempo conseguir que la reacción de hidrogenolisis llegue hasta la terminación en un período de tiempo aceptable.

Por lo tanto, en un primer aspecto la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IVa):

H°<xX

NHBoc

COOEt (jy)

(IVa)

a partir de un compuesto de Fórmula (Illa)

X-0

NH-Y

COOR (Illa)

en donde

R indica un grupo alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono;

Y indica un grupo protector para una amina;

X indica un grupo protector para un alcohol;

en donde un medio de reacción que comprende el compuesto de Fórmula (Illa) sufre una hidrogenolisis catalítica de X de la Fórmula (Illa) usando una fuente de hidrógeno no gaseosa.

El término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene la Fórmula general CnFhn+i. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo e isopropilo. El resto R se selecciona preferiblemente de metilo, etilo, 1-propilo o isopropilo, y lo más preferiblemente es etilo.

El término "alcohol" se refiere en la presente memoria a un sustituyente que comprende el grupo -OH.

El término "amina" se refiere en la presente memoria al grupo -NR'R" en el que R' y R" son independientemente hidrógeno o un alquilo, y preferiblemente ambos son hidrógeno.

Por el término "grupo protector" se entiende un grupo que inhibe o suprime reacciones químicas no deseables, pero que está diseñado para ser suficientemente reactivo para que se pueda escindir del grupo funcional en cuestión para obtener el producto deseado bajo condiciones suficientemente suaves para que no se modifique el resto de la molécula. Los grupos protectores son muy conocidos por los expertos en la técnica y se describen en 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 2007).

Un grupo protector de amino preferido para el uso en la presente invención se selecciona del grupo que consiste en un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo ftalimido y un sustituyente N-bencilidenamino. De ahí que el resto Y sea un grupo protector para una amina, tal como... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IVa):

ho-^^K

NH-Y

COOR (IVa)

a partir de un compuesto de Fórmula (Illa)

X-0

NH-Y

C00R (Illa)

en donde

R indica un grupo alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono;

Y indica un grupo protector para una amina;

X indica un grupo protector para un alcohol;

en donde un medio de reacción que comprende el compuesto de Fórmula (Illa) sufre una hidrogenolisis catalítica de X de la Fórmula (Illa) usando una fuente de hidrógeno no gaseosa.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R es un grupo etilo, Y es BOC y X es bencilo.

3. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el medio de reacción comprende además la fuente de hidrógeno y el catalizador.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la fuente de hidrógeno no gaseosa se selecciona del grupo ciclohexeno, 1,4-diciclohexadieno, formiato amónico (HCOONH4), ácido fórmico, trietilsilano (EtsSiH) o una mezcla de trietilsilano y trietilamina (EtsSiH/EtsN).

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la fuente de hidrógeno no gaseosa es 1,4- diciclohexadieno o trietilsilano.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el catalizador se selecciona del grupo de rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y platino.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el catalizador es paladio.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el catalizador es paladio sobre carbono con una carga de paladio de 1-10%.

9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el medio de reacción comprende además un disolvente seleccionado del grupo de alcoholes, ásteres, éteres y disolventes clorados.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente es etanol.

11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la mezcla de reacción se agita eficazmente durante la hidrogenolisis.

12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el producto de reacción de la fuente de hidrógeno se separa por evaporación después de que se haya completado el procedimiento.

13. Un procedimiento para preparar el compuesto precursor de Fórmula (V) de F-FACBC:

en el que TfO indica trifluorometanosulfonato,

que incluye una etapa para preparar el compuesto de Fórmula (IVa) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

NHBoc

COOEt

(V)