Preparación de sustancias antibacterianas de ácido piridonacarboxílico.

Proceso para preparar 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-(isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1,

4- dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo, que comprende:

(a) hacer reaccionar (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, o una sal del mismo, cloruro de litio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y no aislar el producto;

(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a), clorhidrato de 3-azetidinol y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y no aislar el producto; y

(c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b) y anhídrido isobutírico y aislar o no aislar el producto.

Preparación de sustancias antibacterianas de ácido piridonacarboxílico La presente invención se refiere a procesos para preparar derivados de ácido piridonacarboxílico que tienen propiedades antibacterianas.

Se conoce que numerosos compuestos que tienen un resto de ácido piridonacarboxílico son útiles como sustancias antibacterianas. Por ejemplo, una serie de nuevas sustancias antibacterianas de quinolona aparece en el documento 10 de Solicitud PCT Nº PCT/JP96/02710, publicado como WO97/11068 el 27 de marzo de 1997 y expedido en los Estados Unidos como U.S. 5.998.436 el 7 de diciembre de 1999, U.S. 6.133.284 el 17 de octubre de 2000, y U.S.

6.156.903 el 5 de diciembre de 2000.

Existe por lo tanto la necesidad actual de procesos para preparar estos compuestos en cantidades a gran escala. 15

La presente invención se refiere un proceso para preparar 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -6-fluoro-7- (3

(isobutiriloxi) azetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo, que comprende:

(h) hacer reaccionar (2E/Z) -3- ( (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) amino) -2- (2, 4, 5-trifluorobenzoil) -2-propenoato de 20 etilo, o una sal del mismo, cloruro de litio y DBU y no aislar el producto;

(i) hacer reaccionar el producto de la etapa (h) , clorhidrato de 3-azetidinol y DBU y no aislar el producto; y

(j) hacer reaccionar el producto de la etapa (i) y anhídrido isobutírico y aislar o no aislar el producto.

Una realización de la presente divulgación se refiere a un proceso para preparar 2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina, o 25 una sal de la misma, que comprende:

(a) hacer reaccionar 2, 3, 5, 6-tetrafluoropiridina, un compuesto que tiene la fórmula (I)

H2NCH (R1) (R2) (I) , 30

o una sal del mismo, donde R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes O (CH3) o -O (CH2CH3) seleccionados independientemente, y R2 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o R1

y una base de fosfato de aproximadamente 50 º C a aproximadamente 70 º C durante un primer tiempo de reacción y de aproximadamente 150 º C a aproximadamente 170 º C durante un segundo tiempo de reacción, donde el tiempo total de reacción es de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (II)

** (Ver fórmula) **

y aislar o no aislar el compuesto que tiene la fórmula (II) ;

(b) hacer reaccionar, durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas, el compuesto que tiene la fórmula (II) , hidrógeno y un catalizador de hidrogenólisis en agua y un cosolvente, donde el agua está presente 45 de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 6 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto que tiene la fórmula (II) .

Otra realización de la presente divulgación se refiere a 2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se ha descrito en la realización precedente 50 Otra realización más de la presente divulgación se refiere a un proceso para preparar 2, 6-diamino-3, 5difluoropiridina, o una sal de la misma, que comprende:

(a) hacer reaccionar 2, 3, 5, 6-tetrafluoropiridina, bencilamina y una base de fosfato de aproximadamente 50 º C a aproximadamente 70 º C durante un primer tiempo de reacción y de aproximadamente 150 º C a aproximadamente 170 º C durante un segundo tiempo de reacción, donde el tiempo total de reacción es de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, para proporcionar N2, N6-dibencil-2, 6-diamino-3, 5

difluoropiridina;

(b) hacer reaccionar, durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas, la N2, N6-dibencil-2, 6diamino-3, 5-difluoropiridina, hidrógeno y un catalizador de hidrogenólisis en agua y un cosolvente, donde el agua está presente de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 6 equivalentes molares por equivalente molar de la N2, N6-dibencil-2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina.

Otra realización más de la presente divulgación se refiere a 2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se ha expuesto en la realización precedente.

Otra realización más de la presente divulgación se refiere a un proceso para preparar 2, 6-diamino-3, 515 difluoropiridina, o una sal de la misma, que comprende:

(a) hacer reaccionar 2, 3, 5, 6-tetrafluoropiridina, bencilamina y una pluralidad de partículas de fosfato potásico que tienen un diámetro medio de aproximadamente 420 micrómetros (malla 40) a aproximadamente 2000 micrómetros (malla 10) de aproximadamente 50 º C a aproximadamente 70 º C durante un primer tiempo de reacción y de aproximadamente 150 º C a aproximadamente 170 º C durante un segundo tiempo de reacción, donde el tiempo total de reacción es de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, para proporcionar N2, N6-dibencil-2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina;

(b) hacer reaccionar durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas la N2, N6-dibencil-2, 6diamino-3, 5-difluoropiridina, ácido fórmico y paladio al 20 % sobre carbono en agua y un cosolvente, donde el agua está presente de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 6 equivalentes molares por equivalente molar de la N2, N6-dibencil-2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina.

Otra realización más de la presente divulgación se refiere a 2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se ha expuesto en la realización precedente.

Otra realización más de la presente divulgación se refiere a un proceso para preparar 2, 6-diamino-3, 5difluoropiridina, o una sal de la misma, que comprende:

(a) hacer reaccionar 2, 3, 5, 6-tetrafluoropiridina, bencilamina y una pluralidad de partículas de fosfato potásico que tienen un diámetro medio de aproximadamente 420 micrómetros (malla 40) a aproximadamente 2000 micrómetros (malla 10) de aproximadamente 50 º C a aproximadamente 70 º C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas y de aproximadamente 150 º C a aproximadamente 170 º C durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 20 horas para proporcionar N2, N6-dibencil-2, 6-diamino-3, 5difluoropiridina.

(b) hacer reaccionar, durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas, la N2, N6-dibencil-2, 6diamino-3, 5-difluoropiridina, ácido fórmico y paladio al 20 % sobre carbono en agua y acetato de isopropilo, donde el agua está presente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares por equivalente molar de la N2, N6-dibencil-2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina. Otra realización más de la presente divulgación se refiere a 2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se ha expuesto en la 45 realización precedente.

Otra realización más de la presente divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (V)

** (Ver fórmula) **

o una sal del mismo, donde R4 es alquilo, que comprende:

(c) hacer reaccionar, de aproximadamente 100 º C a aproximadamente 140 º C, un compuesto que tiene la fórmula (IV)

** (Ver fórmula) **

y un ortoformiato de trialquilo durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas y hacer reaccionar el producto de los mismos y un anhídrido carboxílico durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas; y (d) hacer reaccionar el producto de la etapa (c) y 2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina para proporcionar una mezcla de productos que comprende el compuesto que tiene la fórmula (V) , mezclar o no mezclar la mezcla de productos y agua, y aislar o no aislar el compuesto que tiene la fórmula (V) .

Otra realización más de la presente divulgación se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (V) preparado como 15 se ha expuesto en la realización precedente.

Otra realización más de la presente divulgación se refiere a un proceso para preparar (2E/Z) -3- ( (6-amino-3, 5difluoropiridin-2-il) amino) -2- (2, 4, 5-trifluorobenzoil) -2-propenoato de etilo, o una sal del mismo, que comprende:

(c) hacer reaccionar, de aproximadamente 100 º C a aproximadamente 140 º C, 3-oxo-3- (2, 4, 5-30 trifluorofenil) propanoato de etilo y un ortoformiato de trialquilo durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas y hacer reaccionar el producto de los mismos y un anhídrido carboxílico durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas; y (d) hacer reaccionar el producto de la etapa (c) y 2, 6-diamino-3, 5-difluoropiridina para proporcionar una mezcla de productos que comprende (2E/Z) -3- ( (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) amino) -2- (2, 4, 5-trifluorobenzoil) -2propenoato de etilo, mezclar o no mezclar la... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -6-fluoro-7- (3- (isobutiriloxi) azetidin-1-il) -4-oxo-1, 4

dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo, que comprende: 5

(a) hacer reaccionar (2E/Z) -3- ( (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) amino) -2- (2, 4, 5-trifluorobenzoil) -2-propenoato de etilo, o una sal del mismo, cloruro de litio y 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y no aislar el producto;

(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) , clorhidrato de 3-azetidinol y 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y

no aislar el producto; y 10 (c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b) y anhídrido isobutírico y aislar o no aislar el producto.