Preparación de derivados de morfolina.

Derivado de morfolina de fórmula VII o fórmula iso-VII como sal de adición con un ácido quiral en la que R1 es bencilo,

bencilo sustituido u otro grupo protector de nitrógeno**Fórmula**

Preparación de derivados de morfolina Campo de la invención

Esta invención se refiere a procedimientos y productos intermedios para la síntesis estereoselectiva de derivados de 5 morfolina sustituida, que pueden servir como antagonistas del receptor NK-i. En particular, la invención permite la preparación estereoselectiva de nuevos compuestos, que permiten un acceso eficaz a aprepitant y fosaprepitant, dos antagonistas de NK1 potentes y activos por vía oral.

Antecedentes de la invención

El aprepitant (compuesto I; figura 1) se dio a conocer por primera vez en el documento EP 734381 B1 y 1 actualmente se comercializa como tratamiento para vómitos y náuseas inducidos por quimioterapia con el nombre comercial Emend. En el documento EP 734381 B1 se describe una ruta de síntesis para este compuesto y una serie de otros derivados de morfolina. Sin embargo, los procedimientos dados a conocer para estos compuestos conllevan síntesis largas y poca eficacia, lo que limita su uso a escala industrial.

Figura 1: Estructura de aprepitant (I), fosaprepitant (II) y el producto intermedio clave (III) para la síntesis de estos compuestos

En el documento EP 74832 B1 se da a conocer la estructura de fosaprepitant (compuesto II, figura 1). La preparación se basa en una transferencia apropiada de fosforilo a aprepitant, opcionalmente seguido por una eliminación de grupos protectores de fosforilo. En el documento WO 99659 A1 se describe un procedimiento 2 mejorado para la introducción de la cadena lateral de 1,2,4-triazolin-5-on-il-metilo usando 3-clorometil-1,2,4-triazolin- 5-ona como agente alquilante. El procedimiento novedoso permite a procedimiento en un solo recipiente de una sola etapa para la introducción de la cadena lateral, mejorando así el procedimiento en un solo recipiente de dos etapas de la técnica anterior. En el documento WO 2389429 A1 se mejora el procedimiento de la técnica anterior para la introducción de la cadena lateral realizando la etapa 2 de la introducción de la cadena lateral a una temperatura que 25 oscila entre 14°C y 15°C.

En el documento W2196319 A1 se da a conocer una síntesis estereoselectiva mejorada del producto intermedio clave de fórmula III (figura 1). El procedimiento usa un agente auxiliar quiral unido al nitrógeno del anillo de morfolina. Un inconveniente importante de esta ruta es que el agente auxiliar quiral se destruye durante la eliminación haciendo por tanto que el procedimiento sea caro.

Otra síntesis de producto intermedio clave de fórmula III se describe en el documento WO 219632 A1. Esta ruta usa una transposición intramolecular para ajustar correctamente el centro acetal difícil de preparar. La estereoquímica del grupo metilo exocíclico se establece mediante un procedimiento de la técnica anterior, dando una mezcla desfavorable de isómeros en este entro.

Los documentos US 566828 A y US 613331 A dan a conocer enfoques para la síntesis de producto intermedio 35 clave de fórmula III basados en transformaciones diastereoméricas inducidas por cristalización. En ambas patentes se requiere una reducción selectiva de una lactona usando un hidruro de metal caro.

En el documento W2744829 A2 se prepara una mezcla de 4 de 8 estereoisómeros posibles de manera no selectiva. El isómero deseado se aísla mediante varias etapas de purificación a partir de esta mezcla de isómeros, lo que da como resultado un rendimiento global bajo.

En los documentos WO 2194322 A1, WO 2194323 A1 y WO 2194324 A1 se describe un procedimiento eficaz para la síntesis del producto intermedio clave de fórmula III usando una transformación diastereomérica inducida por cristalización. En este procedimiento se requiere el aislamiento de sólo tres productos intermedios en la ruta para dar aprepitant, haciendo que este procedimiento sea interesante desde un punto de vista económico.

Chemistry- A european Journal 8(6), 22, 1372-76 describe un procedimiento estereoselectivo que usa un agente auxiliar quiral unido al nitrógeno para la preparación de compuestos similares.

Aunque están disponibles algunos procedimientos eficaces para la síntesis de aprepitant y fosaprepítant, serían muy deseables mejoras adicionales en cuanto al número de productos intermedios aislados y rendimiento global.

A continuación se describe un procedimiento mejorado de este tipo. Se ha encontrado que puede combinarse un acoplamiento de tres componentes muy eficaz, que permite la construcción del núcleo de morfolina en una etapa, con una cristalización selectiva con un ácido quiral, que permite establecer la estereoquímica requerida. El ácido quiral puede recuperarse fácilmente y reutilizarse; los isómeros no deseados pueden reciclarse mediante racemización.

En la ruta para dar aprepitant sólo es necesario aislar dos productos intermedios, haciendo que el procedimiento descrito sea muy económico.

La invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis asimétrica de aprepitant o fosaprepitant, que comprende las etapas de

a) un acoplamiento de tres componentes de un amino-alcohol de fórmula VI, de ácido 4-fluorofenilborónico o un éster alquílico C-ue o cíclico del mismo (fórmula V) y de glioxal (IV). Cristalización del derivado de morfolina obtenido como sal de adición con un ácido quiral; aislamiento de un producto de fórmula Vil.ácido quiral. Opcionalmente, los isómeros no deseados en las aguas madre se someten a racemización mediante tratamiento con ácido o base, opcional mente a temperatura más alta, y el derivado de morfolina racémico vuelve a someterse a cristalización con un ácido quiral. Opcionalmente, la racemización de los isómeros no deseados y la cristalización del isómero deseado como sal de adición de ácido quiral se realizan en un modo de un solo recipiente;

b) generación de base libre de hemi-acetal Vil repartiendo compuesto de fórmula Vil.ácido quiral entre una fase acuosa alcalina y una fase orgánica inmiscible en agua; activación de la funcionalidad de hemi-acetal transformando el grupo OH en un derivado activado; reacción del acetal activado resultante con alcohol de fórmula VIII. Eliminación de impurezas mediante extracción para obtener una disolución del compuesto IX;

c) eliminación del grupo protector de N para dar la amina de fórmula X;

d) oxidación de la amina de fórmula X para dar la imina cíclica correspondiente de fórmula XI; aislamiento de la

imina cíclica de fórmula XI;

e) reducción de la imina XI con un catalizador y H2 o un equivalente de H2; eliminación del catalizador mediante filtración para obtener el producto intermedio clave de fórmula III;

f) alquilación del compuesto de fórmula III para dar aprepitant o fosaprepitant directamente o por medio de, por ejemplo, productos intermedios protegidos;

g) opcionalmente, conversión de aprepitant en fosaprepitant mediante fosforilación o una secuencia de fosforilación- desprotección.

El esquema 1 muestra a modo de ejemplo el procedimiento de la presente invención mediante una secuencia de productos intermedios aislados y no aislados. Opcionalmente, pueden aislarse más productos intermedios. Un aspecto de esta invención es que es posible eliminar diastereómeros no deseados aislando los compuestos de fórmula Vil y XI. Estos compuestos son particularmente adecuados para este fin (buen agotamiento de compuestos no deseados durante cristalización) dando como resultado un I o II con alta pureza.

El procedimiento de la invención tiene la ventaja de que es rápido, económico, sencillo y produce aprepitant y

fosaprepitant, respectivamente, con un alto rendimiento y alta pureza óptica.

La invención se refiere además a los nuevos compuestos de fórmula Vil en forma cristalina y a diastereómeros de fórmula XI, I, y II.

c

OH

WH

I

+

R,

1. a copla miento

2. ácido qu ira I

F

(Vt) (y)

'vi" "F

.acido quiral

(VIO

R, = a rilo arild sustituido

R2, R3¡. Independientemente H, alquile C(s -(CH2)n-, en el queTi - 1-5

1. activación

2 f-

y6,

OH

{m

j

Esquema 1. Procedimiento para la síntesis de aprepitant o fosaprepitant

Alternativamente, puede aislarse un compuesto de fórmula iso-VII como sal de adición con un ácido quiral y, siguiendo la misma secuencia de reacción que para la preparación de aprepitant o fosaprepitant, también está disponible la síntesis de isómeros de aprepitant o fosaprepitant, habitualmente presentes como impurezas... [Seguir leyendo]

1. Derivado de morfolina de fórmula Vil o fórmula iso-VII como sal de adición con un ácido qulral en la que R1 es bencllo, bencilo sustituido u otro grupo protector de nitrógeno

.ácido quiral.ácido quiral

Vil iso-VII.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el ácido quiral se selecciona del grupo que consiste en ácido tartárico o derivados de ácido tartárico, derivados de ácido canforsulfónico tales como ácido 3-bromocanfor-1- sulfónico, ácido canfánico, ácido 1-canforsulfónico, o canfórico, aminoácidos tales como ácido glutámico, valina, o ácido aspártico, ácido mandélico o derivados de ácido mandélico tales como ácido a-metoxi-a- trifluorometilfenilacético o a-metoxifenilacético, ácido acetoxi-5-etiénico, ácido málico, ácido mentiloxiacético, ácido A/-(a-metilbencil)succinamídico, ácido N-[1-(1-naftil)etil]succinámico, ácido N-(1-feniletil)succinámico, ftalato de 1- mono-mentilo, ácido N,N-bis[1-feniletil]ftalámico, ácido N-(1-feniletil)ftalám¡co, ácido 2-fenilpropiónico, ácido fenilcarbamoiloxipropiónico, ácido piroglutámico, ácido quínico, ácido 1,4-benzodioxano-2-carboxílico, hidrogenofosfato de 1,1-binaftalen-2,2-diilo o ácido 5-oxo-2-tetrahidrofuranocarboxílico en forma o bien enantiomérica o bien diastereomérica.

3. Compuestos según las reivindicaciones 1-2, en los que el ácido quiral es ácido tartárico o un derivado de ácido tartárico tal como ácido di-,-toluoil-tartárico, ácido di-O.O-benzoil-tartárico, ácido di-O.O-anisoil-tartárico o mono(dimetilamida) del ácido ,-dibenzo¡l-tartárico.

4. Compuestos según las reivindicaciones 1-3, en los que el derivado de ácido tartárico es ácido di-,-toluoil- tartárico.

5. Compuesto de fórmula Vil según la reivindicación 1, en el que el ácido quiral es ácido Z_-di-,-toluoil-tartárico y Ri es bencilo.

6. Compuesto de fórmula iso-VII según la reivindicación 1, en el que el ácido quiral es ácido D-d¡-,-toluoil- tartárico y Ri es bencilo.

7. Procedimiento para la preparación de derivados de morfolina según la reivindicación 1, que comprende las etapas de

- acoplamiento de un amino-alcohol de fórmula VI, ácido 4-fluorofenilborónico o un áster alquílico C1-6 o cíclico del mismo, y glioxal

- cristalización del ácido de derivado de morfolina obtenido como sal de adición con un ácido quiral

- aislamiento de un producto de fórmula Vil.ácido quiral o de fórmula Iso-VII.ácido quiral

- opclonalmente racemización del Isómero no deseado y volver a someter el derivado de morfolina racemizado a una cristalización con un ácido quiral.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el ácido quiral se selecciona del grupo que consiste en ácido tartárico o derivados de ácido tartárico, derivados de ácido canforsulfónico tales como ácido 3-bromocanfor-1- sulfónlco, ácido canfánico, ácido 1-canforsulfónico o canfórico, aminoácidos tales como ácido glutámico, valina, o ácido aspártico, ácido mandélico o derivados de ácido mandélico tales como ácido a-metoxl-trlfluorometilfenllacétlco o a-metoxifenllacético, ácido acetoxi-5-etiénico, ácido málico, ácido mentiloxiacético, ácido A/-(a- met¡lbenc¡l)succ¡namídico, ácido N-[1-(1-naftil)etil]succinámico, ácido N-(1-fenllet¡l)succ¡nám¡co, ftalato de 1-mono-

mentilo, ácido N,N-bis[1-feniletil]ftalámico, ácido N-(1-feniletil)ftalám¡co, ácido 2-fenilpropiónico, ácido fenilcarbamoiloxipropiónico, ácido piroglutámico, ácido quínico, ácido 1,4-benzodioxano-2-carboxílico, hidrogenofosfato de 1,1-binaftalen-2,2-diilo o ácido 5-oxo-2-tetrahidrofuranocarboxílico en forma o bien enantiomérica o bien diastereomérica.

9. Procedimiento según la reivindicación 7-8, en el que el ácido quiral es ácido tartárico o un derivado de ácido

tartárico tal como ácido di-O.O-toluoil-tartárico, ácido d¡-,-benzoil-tartár¡co, ácido d¡-,-an¡so¡l-tartár¡co o mono(d¡met¡lam¡da) del ácido O.O-dibenzoil-tartárico.

1. Procedimiento según las de reivindicaciones 7-9, en el que el derivado de ácido tartárico es ácido d¡-,-toluoil- tartárico.

11. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el producto aislado es de fórmula Vil.ácido L-di-,-toluoil-

tartárico o fórmula ¡so-VII.ácido D-di-,-toluo¡l-tartárico.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que Ri es bencilo o bencilo sustituido.

13. Uso del compuesto de fórmula Vil.ácido L-di-O.O-toluoil-tartárico en la síntesis de aprepitant o fosaprepitant.

14. Uso del compuesto de fórmula ¡so-VII.ácido D-di-O.O-toluoil-tartárico en la síntesis de los compuestos de 15 fórmula ¡so-l o ¡so-lI

15. Procedimiento para la preparación de aprepitant (I) o fosaprepitant (II), que comprende las etapas de

a) un acoplamiento de tres componentes de un amino-alcohol de fórmula VI, de ácido 4-fluorofenilborónico o un áster alquílico C1-6 o cíclico del mismo (fórmula V), y de glioxal (IV) seguido por cristalización del derivado de

morfollna obtenido como sal de adición con un ácido quiral y aislamiento de un producto de fórmula Vil.ácido quiral;

b) generación de base libre de hemi-acetal Vil repartiendo el compuesto de fórmula Vil.ácido quiral entre una fase acuosa alcalina y una fase orgánica inmiscible en agua; activación de la funcionalidad de heml-acetal transformando el grupo OH en un derivado activado; reacción del acetal activado resultante con alcohol de fórmula VIII. Eliminación de Impurezas mediante extracción para obtener una disolución del compuesto IX;

c) eliminación del grupo protector de N para dar la amina de fórmula X;

d) oxidación de la amina de fórmula X para dar la ¡mina cíclica correspondiente de fórmula X y aislamiento de la ¡mina cíclica de fórmula XI;

e) reducción de la ¡mina XI con un catalizador y H2 o un equivalente de H2; eliminación del catalizador mediante filtración para obtener el producto Intermedio clave de fórmula III;

f) alquilación del compuesto de fórmula III para dar aprepitant o fosaprepitant directamente o por medio de, por ejemplo, productos Intermedios protegidos;

g) opcionalmente, conversión de aprepitant en fosaprepitant mediante fosforilación o una secuencia de fosforilación-

desprotección

m m m

RT = a rilo o ariltí sustituido

R3, Ra» independientemente H, alquile Cjs o -(CH^-, en el que_n - 1-5

1. activación

OH

ími

I

16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque los productos intermedios aislados son los compuestos de fórmula Vil.ácido quiral y de fórmula XI.

17. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula iso-l o iso-ll, que comprende las etapas de

a) un acoplamiento de tres componentes de un amino-alcohol de fórmula VI, de ácido 4-fluorofenilborónico o un áster alquílico Ci.6 o cíclico del mismo (fórmula V), y de glioxal (IV) seguido por cristalización del derivado de morfolina obtenido como sal de adición con un ácido quiral y aislamiento de un producto de fórmula iso-VII.ácido quiral;

b) generación de base libre de hemi-acetal iso-VII repartiendo el compuesto de fórmula iso-VII.ácido quiral entre una fase acuosa alcalina y una fase orgánica Inmiscible en agua; activación de la funcionalidad de hemi-acetal transformando el grupo OH en un derivado activado; reacción del acetal activado resultante con alcohol de fórmula VIII. Eliminación de impurezas mediante extracción para obtener una disolución del compuesto iso-IX;

c) eliminación del grupo protector de N para dar la amina de fórmula iso-X;

d) oxidación de la amina de fórmula iso-X para dar la imina cíclica correspondiente de fórmula iso-X y aislamiento de la imina cíclica de fórmula iso-XI;

e) reducción de la imina de fórmula iso-XI con un catalizador y H2 o un equivalente de H2; eliminación del catalizador 5 mediante filtración para obtener el producto intermedio clave de fórmula iso-lll;

f) alquilación del compuesto de fórmula iso-lll para dar un compuesto de fórmula iso-l o de fórmula iso-ll directamente o por medio de, por ejemplo, productos intermedios protegidos;

g) opcionalmente, conversión de un compuesto de fórmula iso-l en un compuesto de fórmula iso-ll mediante fosforilación o una secuencia de fosforilación-desprotección

c

OH

HH

+

",

m

ao

1. acoplamiento

2. ácido qui ral

ÍW (Vf

1. activación

ácido quiral fso-VW

B, - arllo o afilo sustituido

Bj.Bjs independientemente H, alquilo C1t o -{Chyn- en el que n = 1-5

\

18. Compuesto de fórmula iso-l

19. Compuesto de fórmula iso-II