Nuevos derivados de pirimidina.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

A representa**Fórmula**

en las que los asteriscos indican el enlace que se une al grupo pirimidina de fórmula (I);

R1 representa alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, N-alquilo-C1-4-N-alquilamino-C1-3, cicloalquilamino C3-5,

cicloalquilmetilamino C3-5, pirrolidina o piperidina;

R2 representa alquilo C1-2 o alquilo C3-4;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-3;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-3.

Nuevos derivados de pirimidina Campo de la invención.

La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de fórmula (I) , y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención además se relaciona con aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto defórmula (I) , y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos, ya sea en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención.

El sistema inmunitario humano está diseñado para defender el organismo de sustancias y microorganismos extraños que causan infección o enfermedad. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que la respuesta inmunitaria sea dirigida contra la sustancia o el microorganismo intruso, y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control se desregulan, y pueden manifestarse respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria descontrolada es el daño grave de órganos, células, tejidos o articulaciones. Sin tratamiento actual, habitualmente se suprime el sistema inmunitario en su totalidad, y la capacidad del organismo para reaccionar contra infecciones también queda gravemente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria pueden causar efectos secundarios cuando se usan en el tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no corticoesteroides (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación; sin embargo, exhiben considerables efectos secundarios. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquina.

Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer las respuestas inmunitarias y con menores efectos secundarios, mejorarían de manera significativa los tratamientos actuales de la enfermedad inflamatoria descontrolada.

En el campo del trasplante de órganos, la respuesta inmunitaria del huésped debe ser suprimida para evitar el rechazo del órgano. Los receptores de trasplantes de órganos pueden experimentar cierto rechazo, aun cuando tomen fármacos inmunosupresores. El rechazo se produce con mayor frecuencia en las primeras semanas luego del trasplante, si bien los episodios de rechazo también pueden presentarse meses o aun años después del trasplante. Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para proporcionar máxima protección contra el rechazo, y a la vez, minimizar los efectos secundarios. Los fármacos convencionales actuales utilizados para el tratamiento del rechazo de órganos trasplantados interfieren con las vías intracelulares separadas en la activación de leucocitos de tipo T o de tipo B. Ejemplos de dichos fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren con la señalización o liberación de citoquina; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucléotido; o 15–desoxiespergualina, un inhibidor de la diferenciación leucocitaria.

Los efectos beneficiosos de los tratamientos inmunosupresores amplios se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que estos fármacos producen disminuye la defensa del sistema inmunitario contra la infección y las enfermedades malignas. Además, los fármacos inmunosupresores convencionales a menudo se usan en altas dosificaciones, y pueden causar o acelerar el daño de órganos.

Descripción de la invención.

La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) que son agonistas para el receptor acoplado a proteína G S1P1/EDG1, y tienen un potente y duradero efecto inmunomodulador, que es logrado mediante la reducción de la cantidad de linfocitos T y B de infiltración y circulantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T y B circulantes como consecuencia del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente, en combinación con la mejoría observada de la función de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1, logra que dichos compuestos sean útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria descontrolada, y en la mejoría de la funcionalidad vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o en combinación con fármacos convencionales que inhiben la activación de células T, para proporcionar un nuevo tratamiento de inmunomodulación con menor propensión a las infecciones, cuando se compara con el tratamiento inmunosupresor convencional. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con menores dosificaciones de los tratamientos inmunosupresores tradicionales, con el objetivo de lograr, por una parte, la actividad inmunomoduladora eficaz, mientras que, por otra parte, la reducción del daño de órgano final asociado con las dosis más altas de los fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de la mejor función de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de los compuestos, para mejorar la función vascular.

La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano se conocen en la técnica, y están publicadosn, por ejemplo, por: Hla, T. y Maciag, T.: J. Biol. Chem., 265 (1990) , 9308–9313; documento WO 91/15583, publicado el 17 de octubre de 1991; documento WO 99/46277, publicado el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de la fórmula (I) se evalúan usando un ensayo de GTP!S, que determina los valores EC50, y midiendo los linfocitos circulantes en la rata, luego de la administración oral, respectivamente (véase Ejemplos) .

i) La invención se refiere a nuevos compuestos de pirimidina de fórmula (I) :

R2 R3R4

R5

N

A N R1 R6

Fórmula (I)

en la que: A representa:

en las que los asteriscos indican el enlace que se une al grupo pirimidina de fórmula (I) ;

R1 representa alcoxi C1–4, alquilamino C1–4, N–alquilo–C1–4–N–alquilamino–C1–3, cicloalquilamino C3–5, 15 cicloalquilmetilamino C3–5, pirrolidina (tal como pirrolidin–1–ilo) , o piperidina;

R2 representa alquilo C1–2 o alquilo C3–4;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o alcoxi C1–3;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o alcoxi C1–3;

R5 representa 2, 3–dihidroxipropilo, di– (hidroxi–alquilo–C1–4) –alquilo–C1–4,

–CH2– (CH2) k–NHSO2R53, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHSO2R53, –CH2– (CH2) k–NHCOR54, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHCOR54, –CH2– (CH2) n–CONR51R52, 1– (3–carboxi–azetidinil) –2– acetilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi–azetidinil) –3– propionilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NR51R52, hidroxi–alcoxi–C2–5, di– (hidroxi–alquilo–C1–4) –alcoxi–C1–4, 2, 3–dihidroxi–propoxi (tal

como, preferentemente, (S) –2, 3–dihidroxi–propoxi) , 2–hidroxi–3–metoxi–propoxi, –OCH2– (CH2) m–NR51R52, 2–[ (ácido azetidina–3–carboxílico) –1–il]–etoxi, 2–[ (ácido azetidina–3–carboxílico alquiléster–C1–5) –1–il]–etoxi, 2–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico) –1–il]–etoxi, 2–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico alquiléster–C1–5) –1–il]–etoxi, –OCH2– CH (OH) –CH2–NR51R52, 3–[ (ácido azetidina–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxipropoxi, 3–[ (ácido azetidina–3–carboxílico alquiléster–C1–5) –1–il]–2–hidroxipropoxi, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico) –1–il]–propoxi, 2–hidroxi–3– [ (ácido pirrolidina–3–carboxílico alquiléster–C1–5)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

R2 R3 R4

R5

N

A N R1 R6

Fórmula (I)

en la que: A representa:

S * *

* O * O

No N , en las que los asteriscos indican el enlace que se une al grupo pirimidina de fórmula (I) ; R1 representa alcoxi C1–4, alquilamino C1–4, N–alquilo–C1–4–N–alquilamino–C1–3, 10 cicloalquilmetilamino C3–5, pirrolidina o piperidina; R2 representa alquilo C1–2 o alquilo C3–4;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o alcoxi C1–3;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o alcoxi C1–3;

cicloalquilamino C3–5,

R5 representa 2, 3–dihidroxipropilo, di– (hidroxi–alquilo–C1–4) –alquilo–C1–4,

–CH2– (CH2) k–NHSO2R53, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHSO2R53, –CH2– (CH2) k–NHCOR54, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHCOR54, –CH2– (CH2) n–CONR51R52, 1– (3–carboxi–azetidinil) –2– acetilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –2–acetilo, 1– (3–carboxi–azetidinil) –3– propionilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NR51R52, hidroxi–alcoxi–C2–5, di– (hidroxi–alquilo–C1–4) –alcoxi–C1–4, 2, 3–dihidroxi–propoxi, 2–

hidroxi–3–metoxi–propoxi, –OCH2– (CH2) m–NR51R52, 2–[ (ácido azetidina–3–carboxílico) –1–il]–etoxi, 2–[ (ácido azetidina–3–carboxílico alquiléster–C1–5) –1–il]–etoxi, 2–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico) –1–il]–etoxi, 2–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico alquiléster–C1–5) –1–il]–etoxi, –OCH2–CH (OH) –CH2–NR51R52, 3–[ (ácido azetidina–3– carboxílico) –1–il]–2–hidroxipropoxi, 3–[ (ácido azetidina–3–carboxílico alquiléster–C1–5) –1–il]–2–hidroxipropoxi, 2– hidroxi–3–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico) –1–il]–propoxi, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico alquiléster–

C1–5) –1–il]–propoxi, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidina–2–carboxílico) –1–il]–propoxi, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidina–2– carboxílico alquiléster–C1–5) –1–il]–propoxi, –OCH2– (CH2) m–NHSO2R53, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHSO2R53, –OCH2– (CH2) m–NHCOR54, o –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR54;

R51

representa hidrógeno, alquilo C1–3, 2–hidroxietilo, 2–hidroxi–1–hidroximetil–etilo, 2, 3–dihidroxipropilo, carboximetilo, (alquilcarboxi–C1–5) metilo, 2–carboxietilo, 2– (alquilcarboxi–C1–5) etilo o 2–aminoetilo; R52 representa hidrógeno, metilo, o etilo; R53 representa alquilo C1–3, metilamino, etilamino, o dimetilamino;

R54 representa hidroxi–alquilo–C1–2 o R55R56N–alquilo–C1–2; R55

y R56, de manera independiente, representan hidrógeno o metilo; k representa el número entero 1; 2; ó 3; m representa el número entero 1 ó 2; n representa 0; 1 ó 2; y R6 representa hidrógeno, alquilo C1–4 o halógeno;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa:

ON NO, o NN,

en las que los asteriscos indican el enlace que se une al grupo pirimidina de fórmula (I) ; o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa:

* N

en la que el asterisco indica el enlace que se une al grupo pirimidina de fórmula (I) ; o una sal de dicho compuesto.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa alquilamino C1–4 o N–alquilo–C1–4–N–alquilamino–C1–3; o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa alcoxi C1–4; o una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa alquilo C1–2; o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 representa hidrógeno; o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 representa 2, 3– dihidroxipropilo, di– (hidroxi–alquilo–C1–4) –alquilo–C1–4, –CH2– (CH2) k–NHSO2R53, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHSO2R53, – CH2– (CH2) k–NHCOR54, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHCOR54, –CH2– (CH2) n–CONR51R52, – (CH2) nCH (OH) –CH2–NR51R52, hidroxi–alcoxi–C2–5, di– (hidroxi–alquilo–C1–4) –alcoxi–C1–4, 2, 3–dihidroxi–propoxi, 2– hidroxi–3–metoxi–propoxi, –OCH2– (CH2) m–NR51R52, –OCH2–CH (OH) –CH2–NR51R52, –OCH2– (CH2) m–NHSO2R53, – OCH2–CH (OH) –CH2–NHSO2R53, –OCH2– (CH2) m–NHCOR54, o –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR54; o una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 representa 2, 3– dihidroxi–propoxi, o –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR54; o una sal de dicho compuesto.

5

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa:

en la que el asterisco indica el enlace que se une al grupo pirimidina de fórmula (I) ; R1 representa alcoxi C1–4;

R2 representa alquilo C1–2 o alquilo C3–4; R3 representa hidrógeno; R4 representa alquilo C1–4 o alcoxi C1–3;

R5 representa – (CH2) nCH (OH) –CH2–NHCOR54, –CH2– (CH2) n–CONR51R52, hidroxi–alcoxi–C2–5, di– (hidroxi–alquilo– C1–4) –alcoxi–C1–4, 2, 3–dihidroxi–propoxi, –OCH2– (CH2) m–NR51R52, 2–[ (ácido azetidina–3–carboxílico) –1–il]–etoxi, 2–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico) –1–il]– etoxi, –OCH2–CH (OH) –CH2–NR51R52, 3–[ (ácido azetidina–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxipropoxi, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidina–3–carboxílico) –1–il]–propoxi, 2–hidroxi–3–