Nuevos compuestos para la inhibición de la angiogénesis y su uso.
Un compuesto que tiene la fórmula (VIII):**Fórmula**
10 es -CO-R13 o -CO-O-R13,
en la que R11 es una piridin-2-ilamina sustituida,
en la que R12 es -CO-R13, -SO2-R13, y
n la que R13 es un radical seleccioando del grupo que comprende alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/003163.
Solicitante: Shire Orphan Therapies GmbH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: Friedrichstrasse 149 10117 Berlin ALEMANIA.
Inventor/es: ZISCHINSKY, GUNTHER, KNOLLE, JOCHEN DR., OSTERKAMP, FRANK, HUMMEL, GERD, REINEKE,ULRICH, ZAHN,GRIT, STRAGIES,ROLAND, BIRKNER,SASCHA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
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Fragmento de la descripción:
Nuevos compuestos para la inhibición de la angiogénesis y su uso La invención se refiere a nuevos compuestos y al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos y diagnósticos.
La angiogénesis, también denominada neovascularización, es un proceso fundamental mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos. Bajo condiciones fisiológicas normales, la angiogénesis está muy regulada y es fundamental para la reproducción, el desarrollo embrionario y la curación de heridas (Folkman y Shing, 1992, JBC, 267, 10931) . Sin embargo, la angiogénesis también aparece en diversos trastornos patológicos, que incluyen neovascularizacion ocular, tal como en la retinopatía diabética, la degeneración macular relacionada con la edad y diversas otras enfermedades oculares, trastornos inflamatorios, tales como la artritis reumatoide, y el crecimiento y metástasis de tumores (Folkman y Shing, 1992, JBC, 267, 10931)
Durante los trastornos neovasculares en el cáncer, las vasos sanguíneos recién formados proporcionan oxígeno y nutrientes a las células tumorales, que son necesarios para que el crecimiento aumente por encima de 1-2 mm3, y constituyen una puerta de acceso para que las células tumorales entren en la circulación y se metastaticen hacia sitios distantes del cuerpo (Folkman y Shing, 1992, JBC, 267, 10931) .
Durante los trastornos neovasculares oculares, el crecimiento patológico de nuevos vasos sanguíneos provoca la pérdida de visión. La principal causa de ceguera en individuos mayores de 65 años es la degneración macular relacionada con la edad (AMD) , que se caracteriza por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir del coroide, que permanecen por debajo del epitelio pigmentario retiniano (RPE) , o atraviesan el RPE y entran en el espacio subretinal, conduciendo a una hemorragia, el desprendimiento del RPE y la formación de cicatrices subretinianas, seguido de ceguera (Ambati, 2003, Survey of Ophthalmology, 48, 257) . La principal causa de ceguera en individuos menores de 55 años es la retinopatía diabética proliferativa (PDR) , en la que vasos sanguíneos retinianos proliferan a lo largo de la superficie de la retina y hacia el vítreo posterior debido a estímulos isquémicos (Klein, 1994, Arch. Ophthalmol., 112, Friedlander, 1996, PNAS, 93, 9764) .
La angiogénesis también está asociada con enfermedades inflamatorias, que incluyen la artritis reumatoide, la psoriasis, la osteoartritis, la enfermedad del intestino inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y otras. El influjo de linfocitos hacia la región inflamatoria estimula la angiogénesis y, después de esto, el aumento en la vasculatura permite un mayor influjo de leucocitos, que estimulan el proceso inflamatorio, tal como la destrucción de cartílago y hueso en la articulación durante la artritis. La angiogénesis es un proceso muy regulado que aparece en respuesta a diversos estímulos proangiogénicos, tales como factores del crecimiento, citoquinas y otras moléculas fisiológicas, así como otros factores, tales como hipoxia y pH bajo (Folkman y Shing, 1992, JBC, 267, 10931) . La cascada angiogénica para el desarrollo de nuevos vasos sanguíneso requiere la cooperación de una diversidad de moléculas que regulan procesos celulares necesarios, tales como la remodelación de la matriz extracelular (ECM) , la invasión, la migración, la proliferación, la diferenciación y la formación de tubos (Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423) . Después de una fase de iniciación, moléculas proangiogénicas, tales como VEGF, bFGF, PDGF y otras, activan a las células endoteliales a través de la estimulación de sus receptores en la superficie celular (por ejemplo, VEGFR1-Flt-1 y VEGFR2-Flk1/KDR) . Estas células activadas sufren un proceso de proliferación celular, una mayor expresión de moléculas de adhesión celular, una mayor secreción de enzimas proteolíticas y una mayor migración celular e invasión. Una serie de moléculas diferenciadas están implicadas en la estimulación de la proliferación y la invasión, que incluyen miembros de la superfamilia de genes de intregrina, selectina e inmunoglobulina para la adhesión, así como enzimas protelolíticas, tales como metaloproteinasas de matriz y serina proteinasas para degradar la ECM (Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423) . Por último, una compleja cascada de señales bioquímicas derivadas de los receptores de la superficie celular interacciona con los componentes de la ECM y con factores solubles, conduciendo a la formación del lumen y a la diferenciación en vasos sanguíneos maduros.
La inhibición de diferentes moléculas implicadas en la cascada angiogénica ha demostrado ser activa para la inhibición de la angiogénesis y el tratamiento de enfermedades neovasculares en modelos animales y estudios clínicos (Madhusudan, 2002, Curr. Op. Pharm., 2, 403; Folkman, 2001, Thromb. Haemost., 86, 23; Eyetech Study Group, 2003, Ophthalmology, 110, 979; Ferrara, 2002, Semin. Oncol., 6, supl. 16, 10) para el cáncer y la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) . La mayoría de estos inhibidores angiogénicos están dirigidos a bloquear la etapa de activación mediada por un factor del crecimiento inicial inducida por VEGF o PDGF. Estas estrategias se dirigen solo a una molécula del conjunto de múltiples estímulos proangiogénicos. Sin embargo, la angiogénesis se produce en respuesta a diversos factores del crecimiento, tales como VEGF, bFGF, PDGF y otros (Folkman y Shing, 1992, JBC, 267, 10931) . Por tanto, debido a esta diversidad de estímulos, sería más beneficiosa una estrategia más general para inhibir la angiogénesis.
La inhibición de la adhesión celular a la ECM, una etapa fundamental para la activación, la supervivencia, el transporte dirigido y la migración de las células endoteliales (EC) activadas es el mecanismo diana más prometedor para la antiangiogénesis. La mayoría de estas interacciones están mediadas por integrinas, una familia de receptores de adhesión celular multifuncionales.
Los miembros de la familia de la integrina son heterodímeros alfa/beta asociados no covalentemente que median en las interacciones de célula-célula, célula-matriz extracelular y célula-patógeno. Estas proteínas transmembrana de tipo I son expresadas sobre una diversidad de células y requieren cationes bivalentes para su función fisiológica. Hasta la fecha se conocen 19 subunidades alfa de integrina diferentes y 8 subunidades beta de integrina diferentes que se combinan para formar al menos 25 heterodímeros alfa/beta con diferentes especificidades de ligando. Los ligandos para el dominio extracelualr de muchas integrinas son las proteínas de la matriz extracelular, en las que principalmente se reconoce un motivo consenso con la secuencia de aminoácidos RGD (arginina-glicina-aspartato) . Los dominios intracelulares de las integrinas están directa o indirectamente conectados con componentes intracelulares, tales como quinasas y el citoesqueleto. Las integrinas actúan como receptores de señalización bidireccional, mediante los cuales las actividades de las proteínas y la expresión génica son cambiadas por las integrinas en respuesta a la unión del ligando a su dominio extracelular, que también se denomina señalización externa-interna. Por otra parte, la afinidad de las integrinas se modula en respuesta a cambios intracelulares, tales como la unión de proteínas al dominio intracelular de la integrina, que se denomina señalización interna-externa (Humphries, 2000, Biochem. Soc. Trans., 28, 311; Hynes, 2002, Cell, 110, 673) .
Una multitud de estudios sobre el patrón de integrinas sobre células endoteliales activadas, genes inactivados de ratón y estudios de inhibición en modelos animales angiogénicos con anticuerpos, péptidos y moléculas pequeñas han proporcioando información acerca de las integrinas y las proteínas de la ECM implicadas en las etapas críticas de la angiogénesis (Brooks, 1994, Science, 264, 569; Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin. Chem. Biol., 6, 534; Hynes, 2002, Cell, 110, 673; Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345) . Por tanto, es evidente que, sobre todo, los receptores alfavbeta3, alfavbeta5 de vitronectina y el receptor alfa5beta1 de fibronectina desempeñan un papel crítico en la angiogénesis. Estudios de deleción de genes de las integrinas han atribuido un papel fundamental a casi todas las integrinas. Los defectos que derivan de la deleción sugieren contribuciones muy extendidas de las diversas integrinas al mantenimiento de la integridad del tejido y a la estimulación de la migración celular. Pero solo la deleción de alfa5 y beta 1 y su ligando fibronectina conduce a una letalidad embriogénica con importantes efectos... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) :
en la que R10 es -CO-R13 o -CO-O-R13, en la que R11 es una piridin-2-ilamina sustituida, en la que R12 es -CO-R13, -SO2-R13, y en la que R13 es un radical seleccioando del grupo que comprende alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. 2. Un compuesto que tiene la fórmula (IX) :
en la que R14 es 3, 3-dimetilbutirilo o 3-carboxifenilo, en la que R15 es piridin-2-ilamina, 4-metoxipiridin-2-ilamina, en la que R16 es -CO-R17, y en la que R17 es mesitileno o 1-metilciclohexilo.
3. Un compuesto que es el compuesto 46: ácido 3-{2-[1-bencilcarbamoil-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3
iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) propiónico.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que comprende: compuesto 5: éster bencílico del ácido [2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi-2- (piridin
2. ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 9: ácido 2-[1-fenilacetil-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 10: éster bencílico del ácido (2-bencensulfonilamino-2-carboxietilcarbamoil) metoxi-2- (piridin-2
ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 13: éster butílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-225 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 14: ácido 3-{2-[1- (3-fenilpropionil) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 29: ácido 3-{2-[1- (2-metilpentanoil) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6
trimetilbencensulfonilamino) propiónico 30 compuesto 30: ácido 3-{2-[1- (3-ciclopentilpropionil) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 31: ácido 3-{2-[1- (3, 3-dimetilbutiril) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 32: ácido 3-{2-[1-ciclohexancarbonil-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 33: ácido 3-{2-[5- (piridin-2-ilaminometil) -1- (3, 5, 5-trimetilhexanoil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 34: ácido 3-{2-[5- (piridin-2-ilaminometil) -1- (2-tiofen-2-ilacetil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 35: ácido 3-{2-[1- (2-ciclopentilacetil) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 36: ácido 3-{2-[1-[2- (3-metoxifenil) acetil]-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 37: ácido 3-{2-[1-isobutiril-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 38: ácido 3-{2-[1-propionil-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 39: ácido 3-{2-[1- (2-fenoxiacetil) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 40: ácido 3-{2-[1-benzoil-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 41: éster isobutílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 42: éster etílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 43: éster hexílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 44: éster prop-2-inílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}2- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 45: éster but-3-enílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 52: ácido 3-{2-[1-acetil-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 53: éster metílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 54: ácido 3-{2-[1-[2- (2-metoxietoxi) acetil]-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 55: éster 4-fluorobencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 56: éster 4-clorobencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 57: ácido 3-{2-[1-[3- (4-fluorofenil) propionil]-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 58: ácido 3-{2-[1-[3- (4-clorofenil) propionil]-5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 59: éster bencílico del ácido 4-{[2-etoxicarbonil-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}2- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 60: ácido 3-{2-[1- (3, 3-dimetilbutiril) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6trimetilbenzoilamino) propiónico compuesto 63: ácido 3-{2-[1- (2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8-pentadecafluorooctanoil) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin3-iloxi]acetilamino}-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 64: ácido 3-{2-[1- (3, 5-bis-trifluorometilbenzoil) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2 (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 65: ácido 3-{2-[1- (3, 3-dimetilbutiril) -5- (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-3-iloxi]acetilamino}-2-[ (1metilciclohexancarbonil) amino]propiónico compuesto 66: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2-[ (4metoxipiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 67: éster bencílico del ácido 4-{[2- (butan-1-sulfonilamino) -2-carboxietilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 68: éster bencílico del ácido 4-[ (2-carboxi-2-fenilmetansulfonilaminoetilcarbamoil) metoxi]-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 69: éster bencílico del ácido 4-[ (2-carboxi-2-metansulfonilaminoetilcarbamoil) metoxi]-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 70: éster bencílico del ácido 4-[ (2-benzoilamino-2-carboxietilcarbamoil) metoxi]-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 71: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 72: éster bencílico del ácido 4-[ (2-carboxi-2-fenilacetilaminoetilcarbamoil) metoxi]-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 73: éster bencílico del ácido 4- ({2-[ (bifenil-4-carbonil) amino]-2-carboxietilcarbamoil}metoxi) -2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 74: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (3-fenilpropionilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 83: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-trifluorometilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 84: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (3-trifluorometilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 85: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (4-trifluorometilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 86: éster bencílico del ácido 4-{[2- (3, 5-bis-trifluorometilbenzoilamino) -2-carboxietilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 87: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-metilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 88: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-metoxibenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 89: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (4-metilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 90: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 6-dimetoxibenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 91: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (ciclohexancarbonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 92: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 6-dimetilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 93: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (3, 5-dimetilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 94: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (3, 4, 5-trimetoxibenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 95: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-fluorobenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 96: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-nitrobenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 97: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-clorobenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 98: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 6-diclorobenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 99: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 6-difluorobenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 100: éster bencílico del ácido 4- ({2-carboxi-2-[ (3-metiltiofen-2-carbonil) amino]etilcarbamoil}metoxi) -2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 101: éster bencílico del ácido 4- ({2-carboxi-2-[ (1-metilciclohexancarbonil) amino]etilcarbamoil}metoxi) -2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 102: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (3-metil-2-fenilbutirilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 103: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-etilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 104: éster bencílico del ácido 4- ({2-[ (bifenil-2-carbonil) amino]-2-carboxietilcarbamoil}metoxi) -2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 105: éster bencílico del ácido 4- ({2-carboxi-2-[ (2-metilciclohexancarbonil) amino]etilcarbamoil}metoxi) -2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 106: éster bencílico del ácido 4- ({2-carboxi-2-[ (1-fenilciclopropanecarbonil) amino]etilcarbamoil}metoxi) -2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 107: éster bencílico del ácido 4- ({2-carboxi-2-[ (1-fenilciclopentanecarbonil) amino]etilcarbamoil}metoxi) -2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 108: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 2-diciclohexilacetilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 109: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-dimetilaminobenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 110: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-difluorometilsulfanilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 111: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-metilpentanoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 112: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (3-ciclopentilpropionilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 113: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (ciclobutancarbonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 114: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (3, 3-dimetilbutirilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 115: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (3, 5, 5-trimetilhexanoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 116: éster bencílico del ácido 4-[ (2-carboxi-2-propionilaminoetilcarbamoil) metoxi]-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 117: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 2-dimetilpropionilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 118: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 2-dimetilbutirilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 119: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (ciclopropancarbonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 120: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-ciclopentilacetilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 121: éster bencílico del ácido 4-[ (2-carboxi-2-isobutirilaminoetilcarbamoil) metoxi]-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 122: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-ciclohexilacetilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 123: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-propilpentanoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 124: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (4-metilpentanoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 125: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2-cicloheptilacetilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 126: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-triisopropilbenzoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2 (piridin-2-ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 127: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (4-fenilbutirilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 128: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (5-fenilpentanoilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2- (piridin-2ilaminometil) pirrolidin-1-carboxílico compuesto 131: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (5-cloropiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 134: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (5-trifluorometilpiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 136: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (5-metilpiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 137: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (6-metilpiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 138: éster bencílico del ácido 2-[ (6-aminopiridin-2-ilamino) metil]-4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}pirrolidin-1-carboxílico compuesto 139: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (4, 6-dimetilpiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 141: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (5-fenilpiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 142: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (4-metilpiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 143: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (4-metoxipiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 144: éster bencílico del ácido 4-{[2-carboxi-2- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) etilcarbamoil]metoxi}-2[ (4-cloropiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 145: ácido 3- (2-{1- (3, 3-dimetilbutiril) -5-[ (4-metoxipiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-3-iloxi}acetilamino) -2 (2, 4, 6-trimetilbencensulfonilamino) propiónico compuesto 146: ácido 3- (2-{1- (3, 3-dimetilbutiril) -5-[ (4-metoxipiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-3-iloxi}acetilamino) -2 (2, 4, 6-trimetilbenzoilamino) propiónico compuesto 147: éster bencílico del ácido 4- ({2-carboxi-2-[ (1-metilciclohexancarbonil) amino]etilcarbamoil}metoxi) -2
[ (4-metoxipiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-1-carboxílico compuesto 148: ácido 3- (2-{1- (3, 3-dimetilbutiril) -5-[ (4-metoxipiridin-2-ilamino) metil]pirrolidin-3-iloxi}acetilamino) -2-
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