Nuevos análogos de piperazina como antivirales de influenza de amplio espectro.

Un compuesto de fórmula I, que incluye sales del mismo farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en el que Het es un heterociclo de 5 o 6 elementos con -N, -O o -S adyacente al sustituyente -Ar o adyacente al punto de unión para el sustituyente -Ar;

Ar es arilo o heteroarilo;

R es -CH3, -CH2F o -CH≥CH2;

W es -NO2, -Cl, -Br, -CHO, -CH≥CH2 o -CN;

X es -Cl, -CH3 o -CN;

Y es -CH o -N; y

Z es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, OR1, o NHR1, en donde R1 se selecciona del grupo de H, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6,

el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo todo de carbono monocíclico o fusionado en donde uno o más anillos no tienen un sistema de electrón-pi completamente conjugado; en donde el grupo de anillo todo de carbono monocíclico o fusionado puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupo(s) sustituyente(s) individualmente seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalo-metansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy,

el término "arilo sustituido" significa que el arilo está sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy,

el término "heteroarilo sustituido" significa que el heteroarilo está sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en donde Rx y Ry son como se han definido anteriormente, y

en donde Rx y Ry son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis elementos.

Nuevos análogos de piperazina como antivirales de influenza de amplio espectro.

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a nuevos compuestos útiles para la profilaxis y tratamiento del virus de la influenza, y a composiciones y formulaciones que contienen estos compuestos. La invención también se refiere a prevenir y tratar la infección de influenza utilizando los compuestos aquí expuestos.

Antecedentes de la invención

El virus de la influenza es un agente causativo significante de infecciones agudas del tracto respiratorio inferior en humanos. Se transmite rápidamente, resultando en epidemias anuales que pueden manifestarse en males severos y muerte para poblaciones de alto riesgo. Es uno de los virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae que afecta aves y 15 mamíferos, y es responsable de los males comúnmente referidos como la "gripe". Los síntomas más comunes de la gripe son escalofríos, fiebre, dolor de garganta, dolores musculares, dolor de cabeza intenso, tos, debilidad/fatiga y malestar general. El dolor de garganta, fiebre y tos son los síntomas más frecuentes. En casos más serios, la influenza causa neumonía, lo cual puede ser fatal, particularmente para los jóvenes y los ancianos. Aunque es a menudo confundida con otros males similares a la influenza, especialmente el resfriado común, la influenza es una 20 enfermedad más severa que el resfriado común y es causada por un tipo diferente de virus. La influenza puede producir náuseas y vómitos, particularmente en niños, pero estos síntomas son más comunes en la gastroenteritis no relacionada, la cual es algunas veces llamada "gripe estomacal" o "gripe de 24 horas".

Normalmente, el virus de la influenza es transmitido a través del aire por tos o estornudos, creando aerosoles que 25 contienen el virus. La influenza puede también ser transmitida por contacto directo con excremento de aves o secreciones nasales, o a través del contacto con superficies contaminadas. Los aerosoles transportados por el aire se ha pensado causan la mayoría de las infecciones, aunque tales medios de transmisión son muy importantes no está absolutamente claro.

La influenza permanece como una amenaza constante, ya que nuevas variantes surgen estacionalmente. Las epidemias anuales tienen un costo económico a través de la productividad laboral perdida, mientras agotan los recursos de servicios de salud. Adicionalmente, el virus de la influenza es responsable de la mayoría de pandemias cada 10-50 años. En 2009, una nueva reclasificación triple H1N1 de influenza porcina surgió en Norteamérica y alcanzo la proporción pandémica (Zimmer and Burke, 2009) . La capacidad del virus de la influenza para mutar 35 (deriva antigénica) , así como también re-clasificación con otros virus de la influenza de diferentes especies de mamíferos (deriva antigénica) , son mecanismos que causan variación epidémica estacional e insurrección del virus pandémico, respectivamente (Chen and Deng, 2009) . Sin embargo, la resistencia a agentes antiinfluenza disponibles se incrementa. La mayoría de aislados de H3N2 y H1N1 2009 son resistentes a los inhibidores del canal iónico M2 de adamantano (Dey de et al, 2009) . Además, el H1N1 2008 ha mostrado resistencia al inhibidor de 40 neuraminidasa Tamiflu (Oseltamivir) , el estándar de cuidado (Moscona, 2009) . Ninguna clase ha sido mostrada por ser efectiva contra virus aviar H5N1 altamente patogénica (Soepandi, 2010) .

Nuevos agentes terapéuticos y profilácticos múltiples contra el virus de la influenza son por lo tanto actualmente necesarios en la técnica. También son necesarias nuevas composiciones y formulaciones que contienen estos 45 agentes, así como también nuevos métodos para prevenir y tratar la influenza utilizando estos agentes.

Breve descripción de la invención

La invención, en una primera modalidad, proporciona un compuesto de Fórmula I, que incluye sales del mismo 50 farmacéuticamente aceptables:

en donde Het es un heterociclo de 5 o 6 elementos con -N, -O, o -S adyacente al sustituyente o adyacente al 55

punto de unión para el sustituyente -Ar;

Ar es arilo o heteroarilo;

R es -CH3, -CH2F, o -CH=CH2;

W es -NO2, -Cl, -Br, -CHO, -CH=CH2, o -CN;

X es -Cl, -CH3, o -CN; 5

Y es -CH o -N; y

Z es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, OR1, o NHR1, en donde R1 se selecciona del grupo de H, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6.

También proporcionada como parte de la invención está una composición farmacéutica la cual comprende una 10 cantidad efectiva antiviral de uno o más de los compuestos de Fórmula I, que incluyen sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Además, se proporciona un compuesto de Fórmula I que incluye sales del mismo farmacéuticamente aceptables, y 15 uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para tratar un mamífero infectado con el virus de la influenza.

Los métodos para elaborar los compuestos de Fórmula I también se proporcionan en la presente.

La invención se dirige a estos y otros términos importantes, aquí posteriormente descritos.

descripción detallada de la invención

Puesto que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto ocurren como 25 mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de Fórmula I además de las mezclas de los mismos.

Definiciones A menos que sea específicamente establecido en otras partes de la solicitud, uno o más de los siguientes términos pueden ser usados en la presente, y deben tener los siguientes significados:

El término "alquilo C1-6" como se usa en la presente significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares. 35

"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.

"H" o "Hidrogeno" se refiere a hidrogeno, que incluye sus isótopos tales como deuterio.

Un grupo "arilo" se refiere a todos los grupos de carbono monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos los cuales portan pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de pi-electrón completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede ser sustituido o insustituido. Cuando es sustituido el (los) grupo (s) sustituido (s) es (son) preferiblemente uno o más seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, 45 heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en donde Rx y Ry son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis elementos. 50

Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillo fusionado (es decir, anillos los cuales portan un par de átomos adyacentes) que tienen en el (los) anillo (s) uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tienen un sistema de electrón-pi completamente conjugado. A menos que se indique de otro modo, el grupo heteroarilo puede estar unido a ya sea 55 un átomo de carbono o nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Se debe notar que el término heteroarilo está propuesto para abarcar un N-óxido del heteroarilo precursor si tal N-óxido es químicamente factible como se conoce en la técnica. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, 60 bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo, y tetrazolilo. Cuando se sustituye el (los) grupo (s) sustituido (s) es (son) preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, que incluye sales del mismo farmacéuticamente aceptables:

en el que Het es un heterociclo de 5 o 6 elementos con -N, -O o -S adyacente al sustituyente -Ar o adyacente al punto de unión para el sustituyente -Ar;

Ar es arilo o heteroarilo;

R es -CH3, -CH2F o -CH=CH2;

W es -NO2, -Cl, -Br, -CHO, -CH=CH2 o -CN; 10

X es -Cl, -CH3 o -CN;

Y es -CH o -N; y

Z es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, OR1, o NHR1, en donde R1 se selecciona del grupo de H, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6,

el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo todo de carbono monocíclico o fusionado en donde uno o 15 más anillos no tienen un sistema de electrón-pi completamente conjugado; en donde el grupo de anillo todo de carbono monocíclico o fusionado puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupo (s) sustituyente (s) individualmente seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, 20 O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalo-metansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy,

el término "arilo sustituido" significa que el arilo está sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-25 carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy,

el término "heteroarilo sustituido" significa que el heteroarilo está sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, 30 O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en donde Rx y Ry son como se han definido anteriormente, y

en donde Rx y Ry son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis elementos. 35

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Het se selecciona del grupo de:

3. El compuesto de la reivindicación 2, el que que Het es un heterociclo de 5 o 6 elementos con -N adyacente al punto de unión para el sustituyente -Ar.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar se selecciona del grupo de:

en donde

L es H, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino o amido; 10

M es H, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino o amido;

Q es H, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino o amido;

U es H, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino o amido;

X1 es O, NH, N-alquilo, N-arilo, S o CH2; y

Y1 es O, NH, N-alquilo, N-arilo, S o CH2. 15

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Ar es fenilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Ar es fenilo sustituido con metoxi o hidroxilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es -NO2, -Cl, -Br o -CN.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -Cl o -CN.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es -CH o -N y Ar es fenilo sustituido con metoxi o hidroxilo. 25

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es arilo sustituido o heteroarilo sustituido el cual se selecciona del grupo de:

en donde

L es H, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino o amido; 5

M es H, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino o amido;

Q es H, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino o amido;

U es H, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino o amido;

X1 es O, NH, N-alquilo, N-arilo, S o CH2;

X2 es N o CH; y 10

Y1 es O, NH, N-alquilo, N-arilo, S o CH2.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que Z es fenilo sustituido.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que tal fenilo está sustituido con un componente que contiene 15 nitrógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -CH3 o -CH2F.

14. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Het se selecciona del grupo de: 20

15. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Ar se selecciona del grupo de:

16. El compuesto de la reivindicación 7, en el que W es -NO2, -Cl o -Br. 5

17. El compuesto de la reivindicación 8, en el que X es -Cl.

18. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Y es -CH o -N.

19. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R es -CH3.

20. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Het se selecciona del grupo de:

21. El compuesto de la reivindicación 15, en el que Ar se selecciona del grupo de:

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que Ar es fenilo.

23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que Ar es fenilo sustituido con metoxi o hidroxilo. 5

24. El compuesto de la reivindicación 16, en el que W es -NO2 o -Br.

25. El compuesto de la reivindicación 18, en el que Y es -CH.

26. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:

27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva antiviral de uno o más de los compuestos de Fórmula I de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 5

28. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para su uso en un procedimiento para tratar un mamífero infectado con el virus de la influenza.