Nueva formulación parenteral de carbamazepina.

Un complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina para uso en la administración parenteral de carbamazepina que comprende una carbamazepina formando un complejo con una sulfoalquilciclodextrina y un fluido fisiológicamente aceptable.

Nueva formulación parenteral de carbamazepina Antecedentes de la invención La carbamazepina, o 5H-dibenzo[b, f]azepina-5-carboxamida, es un agente antiepiléptico ampliamente utilizado. Está disponible en los Estados Unidos como la marca Tegretol.RTM. comprimidos masticables de 100 mg, comprimidos de 200 mg y una suspensión de 100 mg/5 ml, destinada a la administración oral como un tratamiento para la epilepsia o como un analgésico específico para la neuralgia del trigémino. Otros nombres de marca incluyen Equetro, Carbatrol, Tegretol XR y Epitol. Versiones genéricas de estas formas de dosificación oral también están disponibles. Las formas de dosificación incluyen Carbatrol disponible en cantidades de 100, 200, y 300 mg; y Tegretol XR, disponible en cantidades de 100, 200, y 400 mg.

Como se muestra en la Tabla 1, los niveles de dosis de mantenimiento recomendadas en adultos y niños mayores de 12 años de edad son de 800-1200 mg diarios, aunque hasta 2400 mg al día se han utilizado en adultos. En los niños de 6 a 12 años de edad, el nivel de dosis de mantenimiento es por lo general de 20 a 30 mg/kg/día y en niños menores de 6 años de edad el nivel de dosis de mantenimiento es por lo general de 10 a 20 mg/kg/día.

Edad Dosis diaria de mantenimiento recomendada Frecuencia de dosificación (para formulaciones de liberación inmediata)

< 6 años 10-20 mg/kg 2-4 dosis/día

6-12 años 20-30 mg/kg dosis máxima 1000 mg 2-4 dosis/día

Niños > 12 años 400-1200 mg 1600-2400 mg 2-4 dosis/día

Adultos-epilepsia 800-1200 mg algunos pacientes requieren 1600-2400 mg 3-4 dosis divididas

Adultos-neuralgia del trigémino 400-800 mg dosis máxima 1200 mg 2 dosis/día

Adultos-trastorno bipolar No se han estudiado dosis mayores de 1600 mg 2 dosis/día Nota: sólo está aprobado para el trastorno bipolar con Equetro, una formulación de liberación prolongada

Tabla 1. Dosificación aprobada de formas de dosificación orales de carbamazepina.

En las crisis parciales complejas (lóbulo temporal, psicomotricidad) , la carbamazepina es un fármaco anticonvulsivo ampliamente utilizado. También es de probada eficacia en el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas (gran mal) . La carbamazepina también se ha utilizado en el tratamiento de convulsiones parciales simples (focales o jacksonianas) y en pacientes con patrones de ataques mixtos que incluyen las convulsiones anteriores, u otras convulsiones parciales o generalizadas. No se utiliza en el tratamiento de las crisis de ausencia (petit mal) .

Además de su probada eficacia, la carbamazepina tiene, en muchos aspectos, un perfil más favorable en términos de la incidencia y gravedad de los efectos secundarios que otros anticonvulsivos. Así, la carbamazepina es menos sedante y causa menos deterioro de la función intelectual que otros fármacos antiepilépticos, tales como el fenobarbital, primidona y fenitoína. Además, la carbamazepina no precipita la hipertrofia gingival, el hirsutismo, acné u otros efectos no deseados asociados con la fenitoína. Estos atributos han contribuido a hacer de la carbamazepina el fármaco de elección para las mujeres y los niños.

El uso de la carbamazepina se complica debido a una absorción incompleta, lenta y variable; unión extensa a las proteínas; y la inducción de su propio metabolismo. De Spina E Capítulo 21 en Antiepileptic Drugs 5ª edición. Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2002 páginas 236-246 y las referencias citadas en el mismo. La biodisponibilidad absoluta (el porcentaje de la dosis que llega al torrente sanguíneo) para los comprimidos de liberación inmediata y comprimidos de liberación prolongada ha sido previamente estimada en un intervalo de 7585% aunque la ausencia de una formulación intravenosa ha impedido el estudio sistemático de la medida de y la variabilidad entre los pacientes de la absorción.

El documento de patente de Estados Unidos Nº 5.231.089 de Bodor menciona la falta de una formulación inyectable para la carbamazepina, señalando que, por tanto, no ha habido información exacta relativa a la biodisponibilidad absoluta del fármaco. Además, la falta de una formulación inyectable para la carbamazepina significa que no hay ningún método para proporcionar terapia emergente de carbamazepina a un paciente con necesidad de la misma, como ocurre cuando los pacientes son sometidos a cirugía, tienen ciertas enfermedades gastrointestinales, están inconscientes o tienen convulsiones que impidan la administración de medicamentos por vía oral, o que requieren un rápido restablecimiento de los niveles plasmáticos de estado de equilibrio.

La ausencia de una formulación intravenosa pone a los pacientes tratados con carbamazepina (a veces denominada aquí como CBZ) en situación de riesgo médico sustancial. Interrumpir repentinamente el tratamiento con CBZ por cualquier razón, puede exponer a una persona a emergencias convulsivas potencialmente mortales. La única alternativa es dar al paciente un medicamento diferente que esté disponible como una formulación intravenosa. La exposición a nuevos medicamentos expone al paciente a reacciones adversas y eficacia desconocida.

Las ciclodextrinas, a veces referidas como dextrinas de Schardinger, se aislaron primero por Villiers en 1891 como un digerido de Bacillus amylobacter en almidón de patata. Los fundamentos de la química de ciclodextrina fueron establecidas por Schardinger en el período 1903-1911. Hasta 1970, sin embargo, sólo pequeñas cantidades de ciclodextrinas se podían producir en el laboratorio y el alto coste de producción impedía el uso de ciclodextrinas en la industria. En los últimos años, se han alcanzado importantes mejoras en la producción y purificación de ciclodextrinas y las ciclodextrinas han llegado a ser mucho menos costosas, haciendo de ese modo la aplicación industrial de ciclodextrinas posible.

Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo en la superficie exterior y una cavidad vacía en el centro. Su superficie exterior es hidrófila, y por lo tanto son normalmente solubles en agua, pero la cavidad tiene un carácter lipófilo. Las ciclodextrinas más comunes son la ciclodextrina alfa, ciclodextrina beta y ciclodextrina gamma, que constan de 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas alfa-1, 4-, respectivamente. El número de estas unidades determina el tamaño de la cavidad.

Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusión con una amplia variedad de moléculas hidrófobas absorbiendo una molécula completa (una "molécula huésped") , o alguna parte de ella, dentro de la cavidad vacía. La estabilidad del complejo resultante depende de lo bien que la molécula huésped se ajuste a la cavidad de la ciclodextrina. Derivados de ciclodextrina comunes se forman por alquilación (por ejemplo, metil-y-etil-betaciclodextrina) o hidroxialquilación de los derivados hidroxietilo de ciclodextrina alfa, beta, y gamma) o por sustitución de los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (por ejemplo, glucosil- y maltosil-beta-ciclodextrina) . Hidroxipropilbeta-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de propileno a la ciclodextrina beta, e hidroxietil-betaciclodextrina y su preparación por adición de óxido de etileno a la ciclodextrina beta, se describieron en una patente de Gramera et al. (documento de patente de Estados Unidos Nº 3.459.731, emitida en agosto de 1969) hace más de 35 años.

Aunque las ciclodextrinas se han utilizado para aumentar la solubilidad, velocidad de disolución y/o la estabilidad de un gran número de compuestos, también se sabe que hay muchos fármacos para los que la formación de complejos de ciclodextrina, o bien no es posible o no reporta ventajas. Véase J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38 Agosto de 1991. A pesar de esta potencial utilidad farmacéutica, ciertas ciclodextrinas tienen limitaciones.

Las ciclodextrinas y sus derivados son en su mayoría sólidos cristalinos. La concentración de algunas ciclodextrinas en el tejido renal es seguida de la formación de cristales causando daño necrótico a las células. A pesar de la formación de complejos de clatrato solubles en agua, los complejos de fármaco con ciclodextrinas cristalinas en general han tenido utilidad limitada en la administración sublingual o tópica.

Los documentos de patente de Estados Unidos Nº s. 5.134.127 y 5.376.645, se dirigen a nuevos derivados de ciclodextrina, en particular derivados de sulfoalquilciclodextrina, que superan las limitaciones de otras ciclodextrinas. En particular, los derivados de sulfoalquilciclodextrina descritos en ellos muestran menor nefrotoxicidad mientras que muestran una gran solubilidad... [Seguir leyendo]

1. Un complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina para uso en la administración parenteral de carbamazepina que comprende una carbamazepina formando un complejo con una sulfoalquilciclodextrina y un fluido fisiológicamente aceptable.

2. El complejo de la reivindicación 1, en donde dicha sulfoalquilciclodextrina es la sulfobutiléter-7-beta-ciclodextrina.

3. El complejo de la reivindicación 1, que tiene una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/ml de carbamazepina.

4. El complejo de la reivindicación 1, que tiene una concentración de 10 mg/ml de carbamazepina.

5. El complejo de la reivindicación 1, que comprende i) de aproximadamente 9, 6 a aproximadamente 24, 6 mg/ml de carbamazepina, y ii) de 20 a 50% peso/volumen de sulfobutiléter-7-beta-ciclodextrina.

6. El complejo de la reivindicación 1, que comprende i) de aproximadamente 9, 6 a aproximadamente 11, 8 mg/ml de carbamazepina, y ii) de 20 a 25% peso/volumen de sulfobutiléter-7-beta-ciclodextrina.

7. El complejo de la reivindicación 1-6, para uso en inyección o infusión.

8. El complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina según las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento de un trastorno de convulsiones.

9. El complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina según las reivindicaciones 1-6 para el uso según la reivindicación 8, en donde dicho trastorno de convulsiones se selecciona del grupo que comprende convulsiones parciales con síntomas complejos, convulsiones tónico-clónicas generalizadas (gran mal) , patrones de convulsiones mixtas, estatus epilepticus o trastorno de convulsiones refractarias.

10. El complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina según las reivindicaciones 1-6 para el uso según la reivindicación 9, en donde dicho trastorno de convulsiones es el estatus epilepticus.

11. El complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina según las reivindicaciones 1-6 para el uso como se ha definido en las reivindicaciones 7-10, en donde dicho complejo de inclusión de carbamazepinasulfoalquilciclodextrina se administra por vía parenteral y dicha administración comprende

1) proporcionar dicho complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina; y

2) infusión del complejo por vía intravenosa cada de cuatro a doce horas.

12. El complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina según las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento de la neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea, diabetes insípida neurogénica, enfermedad esquizoafectiva, depresión, agitación, trastornos del comportamiento relacionados con la demencia, esquizofrenia resistente, síndrome de descontrol asociado con la disfunción del sistema límbico, abstinencia del alcohol, fibromialgia o neuropatía.

13. El complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina según las reivindicaciones 1-6, para uso en el tratamiento de la neuralgia del trigémino.

14. El complejo de inclusión de carbamazepina-sulfoalquilciclodextrina según las reivindicaciones 1-6, en donde la dosificación de dicho complejo es de aproximadamente 30% a aproximadamente 100% de las dosis orales de mantenimiento.

15. El complejo de la reivindicación 14, en donde dicha dosificación es de aproximadamente 65% a 75% de las dosis orales de mantenimiento.

Figura 1A

Figura 1B Figura 2

ES7274577 757T3

Figura 3 Figura 4

ES7274577 757T3

Figura 5

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Figura 6