Moxifloxacino compactado.

Procedimiento para la fabricación de comprimidos que contienen moxifloxacino,

que comprende las etapas de

(i) proporcionar moxifloxacino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en mezcla con un agente de adhesión;

(ii) compactar formando una costra, llevándose a cabo la compactación en un granulador de rodillos y siendo la anchura de intersticio del granulador de rodillos de 2 a 4 mm y/o la fuerza de laminado de 2 a 30 kN/cm.

(iii) granular la costra; y

(iv) comprimir el granulado resultante dando comprimidos, dado el caso con el uso de otro coadyuvante farmacéutico.

Moxifloxacino compactado La invención se refiere a un procedimiento de fabricación de comprimidos que contienen moxifloxacino que comprende las etapas de (i) proporcionar moxifloxacino, sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en mezcla con un agente de adhesión; (ii) compactar dando una costra; (iii) granular la costra y (iv) comprimir los granulados resultantes dando comprimidos; así como a comprimidos, granulados y costras que contienen moxiflaxacino compactado. Además, la divulgación se refiere a comprimidos que contienen moxifloxacino con una distribución de tamaño de poro bimodal.

El ácido 1-ciclopropil-7- ([S, S]-2, 8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il) -6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3quinoloncarboxílico es conocido por la denominación INN "Moxifloxacino" y presenta la estructura siguiente:

Moxifloxacino El moxifloxacino es un antibiótico que se usa en el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias y de neumonía. El moxifloxacino actúa como bactericida inhibiendo las ADN-topoisomerasas bacterianas II (ADN-girasa) y IV, que son responsables de la replicación y la transcripción de ADN en la célula bacteriana.

La síntesis de moxifloxacino se describe en los documentos EP 0 350 733 A2, EP 0 757 990 B1 y/o DE 42 00 414 A1.

En el documento EP 0 780 390 A1 se ha hallado que se obtienen formulaciones farmacéuticas ventajosas cuando se usa moxifloxacino en forma de monohidrato. Además, se puso a disposición un procedimiento en el que se precipita moxifloxacino cristalino en una forma distinta a agujas, debido a que las agujas se afieltrarían e influirían en la fluidez del principio activo.

El documento EP 1 017 392 B1 describe preparaciones medicinales de moxifloxacino con liberación controlada del principio activo. La liberación retardada se logró mediante la adición de un barniz de difusión. La preparación de estas formulaciones se realiza mediante granulación en húmedo en lecho fluidizado.

El documento WO 2005/20998 A1 también describe formulaciones de moxifloxacino, procesándose un coadyuvante insoluble en agua mediante granulación en húmedo intragranular y extragranularmente. El objetivo de este procedimiento de preparación era proporcionar una formulación bioequivalente a Avelox®.

El documento WO 2007/128349 A1 divulga composiciones farmacéuticas que contienen, por una parte, costras basadas en ácido silícico pirógeno y, por otra parte, al menos un componente farmacéuticamente activo. Además, estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un coadyuvante farmacéutico. También se divulga el uso de costras basadas en ácido silícico pirógeno en una composición farmacéutica.

Finalmente, se ha hallado en el documento EP 1 128 831 A que solo se obtienen comprimidos con una carga de rotura o dureza elevada cuando se usa lactosa como coadyuvante y el contenido de lactosa de la formulación se encuentra entre el 2, 5 y el 25 %. Sin embargo, a menudo es indeseable el uso de lactosa, debido a que una proporción no despreciable de los pacientes padece de intolerancia a la lactosa.

Por lo tanto, puede concluirse que los procedimientos de fabricación de comprimidos que contienen moxifloxacino descritos en el estado de la técnica presentan numerosas desventajas, por ejemplo con respecto a las exigencias particulares en el contenido de lactosa, en la estructura cristalina del principio activo, o con respecto a la necesidad de disoluciones especiales para la granulación. Además, los comprimidos conocidos son poco adecuados para 2 10

someterlos a barnizado. Por lo tanto, un objetivo de la invención era superar las desventajas que existen en el estado de la técnica. En particular, las desventajas del estado de la técnica deben superarse sin menoscabar la seguridad del trabajo.

En especial, un objetivo de la invención era proporcionar un procedimiento de fabricación de comprimidos que contienen moxifloxacino en el que pueda procesarse moxifloxacino con cada uno de los hábitos cristalinos conocidos (por ejemplo, plaquitas o agujas) y/o en cada una de las formas polimórficas conocidas, es decir, debe posibilitarse un procesamiento de moxifloxacino con estructuras diferentes del principio activo. También debe posibilitarse un procesamiento de moxifloxacino con contenidos de agua variables. El procesamiento de moxifloxacino con contenidos de agua variables debe posibilitarse, sobre todo, para lograr una estabilidad en almacenamiento ventajosa al mismo tiempo.

En especial, un objetivo de la invención era proporcionar comprimidos que presentaran tanto un periodo de disgregación reducido (inferior a 15 minutos, preferentemente inferior a 10 minutos) como también una resistencia a la rotura lo más ventajosa posible (más de 160 Newtons, preferentemente más de 180 Newtons) . Además, los comprimidos resultantes deben mostrar un desgaste por abrasión reducido.

En particular, un objetivo de la invención era proporcionar un procedimiento de fabricación de comprimidos que contienen moxifloxacino que muestre una capacidad de barnizado ventajosa. En el barnizado de los comprimidos según la invención debe producirse un “descascarillado” reducido.

También debería proporcionarse una formulación de granulado de moxifloxacino que pueda usarse ventajosamente para la preparación de una suspensión para su administración. Los granulados deben tener una buena fluidez, no disgregarse durante el almacenamiento y posibilitar una dosificación exacta a partir de envases de una sola dosis y de varias.

Finalmente, un objetivo de la invención era proporcionar formas farmacéuticas de moxifloxacino que presenten una estabilidad en almacenamiento ventajosa. También debe garantizarse una uniformidad del contenido (content uniformity) ventajosa. Todos los objetivos mencionados anteriormente deben lograrse, en particular, para un contenido de principio activo (drug load) elevado. Además, los objetivos deben poder lograrse evitando lactosa como coadyuvante.

Los inventores han hallado ahora, inesperadamente, que los objetivos se pueden lograr mediante una compactación de una mezcla de moxifloxacino y agente de adhesión dando una costra.

Por lo tanto, un objeto de la invención es una costra que contiene moxifloxacino, que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de

(i) proporcionar moxifloxacino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en mezcla con un agente de adhesión; y

(ii) compactar formando una costra, llevándose a cabo la compactación en un granulador de rodillos y siendo la anchura del intersticio del granulador de rodillos de 2 a 4 mm y/o la fuerza de laminado de 2 a 30 kN/cm.

También es un objeto de la invención un procedimiento de fabricación de comprimidos que contiene moxifloxacino que comprende las etapas de

(i) proporcionar moxifloxacino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en mezcla con un agente de adhesión;

(ii) compactar formando una costra, llevándose a cabo la compactación en un granulador de rodillos y siendo la anchura del intersticio del granulador de rodillos de 2 a 4 mm y/o la fuerza de laminado de 2 a 30 kN/cm.

(iii) granular la costra; y

(iv) comprimir el granulado resultante en comprimidos, dado el caso con el uso de otro coadyuvante farmacéutico.

Los comprimidos fabricados con el procedimiento según la invención pueden recubrirse con una película, dado el caso, en una etapa (v) adicional opcional.

También son objeto de la invención los comprimidos y los comprimidos recubiertos con una película que pueden obtenerse mediante el procedimiento según la invención.

Además, un objeto de la invención es un granulado, en particular para rellenar bolsitas o cápsulas, que contiene moxifloxacino, que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de (i) proporcionar moxifloxacino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en mezcla con un agente de adhesión;

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(ii) compactar formando una costra, llevándose a cabo la compactación en un granulador de rodillos y siendo la anchura del intersticio del granulador de rodillos de 2 a 4 mm y/o la fuerza de laminado de 2 a 30 kN/cm, y

(iii) granular la costra.

Durante o, preferentemente, después de la etapa (iii) pueden añadirse otros coadyuvantes al granulado. En particular, se usan para ello coadyuvantes para mejorar la fluidez, la tendencia a la adherencia, propiedades de disgregación, el sabor y/o la humectabilidad.

El granulado resultante se usa preferentemente para preparar una suspensión para su administración. Preferentemente, se introduce en un medio de envasado adecuado. Ejemplos... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la fabricación de comprimidos que contienen moxifloxacino, que comprende las etapas de (i) proporcionar moxifloxacino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en mezcla con un agente de adhesión;

(ii) compactar formando una costra, llevándose a cabo la compactación en un granulador de rodillos y siendo la anchura de intersticio del granulador de rodillos de 2 a 4 mm y/o la fuerza de laminado de 2 a 30 kN/cm.

(iii) granular la costra; y

(iv) comprimir el granulado resultante dando comprimidos, dado el caso con el uso de otro coadyuvante farmacéutico.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se seleccionan las condiciones de compactación de la etapa

(ii) de modo que la costra presente una densidad aparente de 0, 86 a 1, 38 g/cm3.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que se seleccionan las condiciones de granulación de la etapa (iii) de modo que las partículas resultantes presenten un tamaño de partícula promedio en volumen D50 de 80 μm a 500 μm y un valor de D90 de 800 a 1200 μm.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente de adhesión consiste en celulosa microcristalina o una mezcla de celulosa microcristalina y manitol y/o sorbitol.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la etapa (i) se mezclan

(a) del 50 al 85 % en peso de moxifloxacino o sus sales farmacéuticamente aceptables; y

(b) del 15 al 50 % en peso de agente de adhesión, con respecto al peso total de la mezcla de la etapa (i) .

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se añaden en la etapa del procedimiento (iv) otros coadyuvantes, en particular disgregantes, reguladores de flujo y/o lubricantes.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los comprimidos se recubren adicionalmente con una película en una etapa (v) .

8. Comprimido que contiene moxifloxacino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que puede 25 obtenerse según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Comprimido según la reivindicación 8, caracterizado porque el comprimido está sustancialmente exento de lactosa y presenta una resistencia a la rotura de 160 a 300 N.

10. Comprimido según la reivindicación 8 o 9, en el que la friabilidad es inferior al 1 % y presenta una uniformidad del contenido del 95 al 105 %.

11. Costra que contiene moxifloxacino, que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de (i) proporcionar moxifloxacino o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en mezcla con un agente de adhesión; y

(ii) compactar formando una costra, llevándose a cabo la compactación en un granulador de rodillos y siendo la 35 anchura de intersticio del granulador de rodillos de 2 a 4 mm y/o la fuerza de laminado de 2 a 30 kN/cm.

12. Granulado, en particular para rellenar bolsitas o cápsulas, que contiene moxifloxacino, que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de (i) proporcionar moxifloxacino o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en mezcla con un agente de adhesión;

(ii) compactar formando una costra, llevándose a cabo la compactación en un granulador de rodillos y siendo la anchura de intersticio del granulador de rodillos de 2 a 4 mm y/o la fuerza de laminado de 2 a 30 kN/cm.

y

(iii) granular la costra.