Moduladores selectivos del receptor de andrógenos.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:**Fórmula**

en la que:

Rx es CN, Cl, Br, NO2 o Rx1;

Ry es CH3, CF3 o halógeno;

Rz es H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, NO2, NH2, OMe, halógeno u OH; o

Ry y Rz en conjunto forman**Fórmula**

Rx1 es un heteroarilo de 5 miembros, seleccionando dicho heteroarilo entre: R' es hidrógeno, alquilo C1-C2, CF3 o halógeno; o Rx y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros seleccionado entre:**Fórmula**

en los que cada R" es independientemente hidrógeno, CF3 o alquilo C1-C2;

A es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado entre **Fórmula**

Moduladores selectivos del receptor de andrógenos Antecedentes de la invención

La señalización de andrógenos está mediada a través del receptor de andrógenos (AR) y es una ruta de señalización nuclear de gran importancia en mamíferos. Además de su papel principal en el desarrollo sexual, la maduración y el mantenimiento de la función sexual tanto en varones como en hembras, esta ruta de señalización de hormonas crítica afecta a un gran número de tejidos no sexuales que incluyen, hueso, músculo, SNC, hígado, etc. En los seres humanos, la testosterona y la dihidrotestosterona son los ligandos principales que median la señalización del AR. Ambos son ligandos de elevada afinidad hacia el AR, teniendo la dihidrotestosterona una afinidad algo más elevada. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona a través de la acción de las enzimas 5a-reductasa y se convierte en 17(3-estradiol (estrógeno endógeno potente) a través de la acción de las enzimas P- 45 aromatasa. La señalización del AR está mediada por la unión de un ligando del AR al AR en el citosol celular, la homodimerización de dos receptores del AR y la ubicación nuclear del dímero unido al ligando al núcleo de las células en las que el complejo se asocia con diversos coactivadores así como a Elementos de Respuesta a Andrógenos (secuencias de tipo palíndromo del ADN) que sirven como sitios de activación para determinados genes mediados por el AR. Debido al número muy elevado de tejidos diana del AR, tanto sexuales como no sexuales, los andrógenos tales como testosterona y dihidrotestosterona tienen un número de acciones potencialmente deseables así como acciones no deseables dependiendo la edad, sexo, necesidad terapéutica del individuo en particular, etc. En el varón y en la hembra adultos, se puede generalizar que determinadas consecuencias positivas de la señalización de agonistas del AR incluyen una mayor densidad mineral en los huesos y una reducción correspondiente del riesgo de fracturas óseas. Por consiguiente, el suplemento de andrógenos puede ser muy valioso en la prevención o tratamiento de la osteoporosis cuando la osteoporosis se pueda originar a partir de cualquier número de diferentes causas, tales como osteoporosis inducida por corticosteroides y osteoporosis relacionada con la edad (por ejemplo, postmenopáusica). De forma análoga, varones y hembras responden al suplemento agonista con un aumento de la masa muscular y muy a menudo con una disminución de la masa de grasa. Esto es beneficioso en un número muy elevado de modalidades de tratamiento. Por ejemplo, existen muchos síndromes debilitantes asociados con diferentes patologías en las que para un paciente el objetivo terapéutico es mantener el peso y la función, tales como caquexia asociada al tratamiento del cáncer, caquexia relacionada con el SIDA, anorexia y muchas más. Otros trastornos de debilidad muscular tales como distrofia muscular en sus múltiples formas así como trastornos relacionados también se pueden tratar de forma ventajosa con andrógenos. El aumento de la masa muscular con la reducción simultánea de la masa de grasa asociada con la acción anabólica de los andrógenos tiene beneficios adicionales en la salud para muchos hombres y mujeres incluyendo la sensibilidad potencialmente elevada a la insulina. El suplemento de andrógenos también se asocia con la reducción de triglicéridos elevados, aunque existe una correlación general con el uso de andrógenos y la disminución de los niveles de de HDL en algunos casos, el aumento de los niveles de LDL. En el SCN, se han asociado numerosos beneficios laudatorios con el suplemento de andrógenos que incluyen el aumento del deseo y del funcionamiento sexual, aumento de la cognición, memoria, sensación de bienestar y posible disminución del riesgo de la enfermedad de Alzheimer.

Se han usado antagonistas de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata, en el que se desea el bloqueo de la señalización de andrógenos mientras que algunos agonistas de andrógenos (por ejemplo, dihidrotestosterona) estimulan la hipertrofia del tejido de próstata y puede ser un factor causal en el cáncer de próstata. La actividad agonista de los andrógenos a menudo se asocia con la estimulación de la hiperplasia benigna de próstata, una enfermedad caracterizada por un agrandamiento de la próstata acompañado a menudo por incomodidad y dificultad para orinar debido a la obstrucción de la uretra. Como resultado, los antagonistas de andrógenos tienen eficacia en la reducción del tamaño de la próstata y de los síntomas correspondientes de la hiperplasia benigna de próstata, aunque es mucho más común el uso de un inhibidor de la 5a-reductasa (por ejemplo, finasterida) dado que dichos inhibidores no disminuyen la señalización de andrógenos de forma sistémica en la misma medida que un antiandrógeno habitual (por ejemplo, bicalutamida), sino que más bien reducen la dirección de los andrógenos al sitio más en el que se produce específicamente la conversión de testosterona en DHT tal como la próstata y el cuero cabelludo. Los antagonistas de andrógenos también encuentran utilidad en el tratamiento del hirsutismo en las mujeres así como en el tratamiento del acné. Por lo general, los andrógenos están contraindicados en afecciones que se tratan con antagonistas de andrógenos ya que pueden agravar los síntomas que se están tratando.

De forma ideal, un andrógeno mantendría los beneficios de los agonistas de andrógenos a la vez que minimizaría los efectos estimulantes en la próstata de los varones así como algunos de los otros efectos adversos de los andrógenos que incluyen masculinización de las mujeres y aumento del acné en ambos sexos. Por lo general, los andrógenos que demuestran efectos selectivos de tejidos en comparación con los puntos de referencia de testosterona y/o dihidrotestosterona se denominan moduladores del receptor de andrógenos o más a menudo, moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM). En el extremo más lejano de la selectividad potencial, un SARM ideal no demostraría estimulación de la próstata mientras que se mantiene o crece el músculo suficiente para imitar de forma eficaz los efectos de la testosterona o la dihidrotestosterona. El creciente reconocimiento de la contribución positiva que los SARM pueden hacer en muchas áreas terapéuticas en las que se desea la actividad de

los andrógenos ha conducido a un gran desarrollo de investigación en este área importante. Debido a una necesidad apremiante de terapias con andrógenos nuevas y eficaces con efectos secundarios potencialmente reducidos, se necesitan urgentemente compuestos de SARM nuevos y eficaces.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y a composiciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicación 1 y con la reivindicación 14, respectivamente. La presente invención también se refiere a métodos no mediales de administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención de acuerdo con las 1 reivindicaciones 15 y 16, su uso en el tratamiento de mamíferos de acuerdo con las reivindicaciones 17 y 18, la preparación de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 19 ir 2, y un proceso para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con las reivindicaciones 21 a 3.

La presente invención también se refiere a compuestos útiles para la producción de un modulador del receptor de 15 andrógenos de acuerdo con las reivindicaciones 31 y 32.

Además, en el presente documento se desvela un compuesto de fórmula I

Ry

I

en la que Rx es CN, Cl, Br, NO2 o Rxi;

Rv es CH3, CF3, o halógeno;

Rz es hidrógeno u opcionalmente alquilo Ci-3, alquenilo C2-3, hidroxialquilo Ci-3, haloalquilo C1-3, N2, NH2, OMe, halógeno u OH; o

Ry y Rz en conjunto forman

en los que Ry es hidrógeno u opcionalmente halógeno, alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3 u OH; Rxi es un heteroarilo de 5 miembros, seleccionando dicho heteroarilo entre

N

O

N

-N

R es hidrógeno u opcionalmente alquilo Ci-C2, CF3, o halógeno; o

Rx y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros seleccionado entre:

R"

en los que cada R" es independientemente hidrógeno u opcionalmente CF3, o alquilo CrC2;

A es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituido con hidrógeno y heteroarilo está sustituido con hidrógeno and

opcionalmente con hasta... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:

en la que:

Rx es CN, Cl, Br, NO2 o Rx1;

Ry es CH3, CF3 o halógeno;

Rz es H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, NO2, NH2, OMe, halógeno u OH; o Ry y Rz en conjunto forman

Rx1 es un heteroarilo de 5 miembros, seleccionando dicho heteroarilo entre:

R

R es hidrógeno, alquilo C1-C2, CF3 o halógeno; o

Rx y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros seleccionado entre:

en los que cada R" es independientemente hidrógeno, CF3 o alquilo C1-C2; A es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado entre

cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo Ci-4, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, OH y heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros, CN, - N(Rb)C()Oalquilo Ci-6, -N(Rb)C()Ofenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halógeno, OH, alquilo C1-3 y O-alquilo C1.3, - N(Rb)C()alquilo Ci-6, -N(Rb)C(Ó)fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre CN, halógeno, OH, alquilo C1-3 y O-alquilo C1-3, NRbRb, haloalquilo C1.4, halógeno, OH, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, OS2-fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, S()o-2fenilo y S()o-2alquilo C1.3;

Rb y Rb cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y haloalquilo Ci_3; n es , 1,2 o 3;

R1 y R2 cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1.3, haloalquilo C1-3 o fenilo;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilalquilo C2-4, bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre:

halógeno, alquilo C1-3, S()o-2alquilo C1-3, S()o-2fenilo, O-alquilo Ci-6y OCF3, C()-alquilo Ci-6y C()fenilo;

R4 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

Rx es CN; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que:

Ry es CF3 o Cl; preferentemente en el que Ry es Cl; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

Rz es H, CH3, CF3 o Cl; preferentemente en el que Rz es CH3 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

A es

o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

Ra es OH, CN, OMe, OCF3, SO2CH3 o halógeno; n es 1; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

n es ; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

r4 es H, CH3 o CH2CF3; preferiblemente en el que R4 es H; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 y R2 son cada uno independientemente H, CH3 o CF3, en donde: al menos uno de R1 y R2 no es H; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente en donde:

R1 es H; y R2 es Chi3; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o preferentemente en donde:

R1 es CH3;

R2 es H; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o preferentemente en donde:

R1 es H;

R2 es CF3; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o preferentemente en donde:

R1 es CF3;

R2 es H; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R3 es H; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

Rx es CN;

Ry es CF3 o Cl;

Rz es CH3, Cl o CF3;

A es

Ra se selecciona entre halógeno, CN, OCH3 u OH; n es o 1;

R1 es CH3, CF3 o H;

R2 es CH3, CF3 o H;

R3 es H;

R4 es H, CH3, CH2CH3 o CH2CF3; o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente en donde:

Rx es CN;

Ry es Cl;

Rz es CH3;

A es

Ra se selecciona entre halógeno, CN, OCH3 u OH; n es o 1;

R1 es H o CH3;

R2 es H o CH3;

R3 es H;

R4 es H; y

sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: al menos uno de R1 y R2 no es H.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los siguientes:

2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)prop¡lamino)-3-met¡lbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidrox¡-1-(5-(4-metoxifen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)propilamino)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-2-hidrox¡-1-(5-fenil-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)prop¡lamino)-3-met¡lbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2S)-1 -(5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- h¡droxipropilam¡no)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-1-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-2-h¡drox¡propilam¡no)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidrox¡-1-(5-(3-metoxifen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)propilam¡no)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1 -(5-(3-hidroxifenil)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)propilamino)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1 -(5-(4-hidroxifenil)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)propilam¡no)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-2-hidroxi-1 -(5-(3-hidroxifenil)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)propilamino)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-2-hidroxi-1 -(5-(4-hidroxifenil)-1,3,4-oxad¡azol-2-il)propilam¡no)-3-met¡lbenzonitrilo; 2-Cloro-3-etil-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)benzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidrox¡-1 -(5-fenil-1,3,4-oxad¡azol-2-il)propilam¡no)benzonitrilo;

4-(((1 R,2S)-2-Hidrox¡-1 -(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-1 -naftonitrilo;

(R)-2-Cloro-4-(2-hidroxi-2-metil-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-3-metilbenzonitrilo;

(R)-2-Cloro-4-(1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4,oxadiazol-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropilamino)-3-metilbenzonitrilo;

4-(((1 R,2S)-2-Hidroxi-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

(R)-2-Cloro-4-(2-hidroxi-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etilamino)-3-metilbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1R,2R)-2-hidroxi-1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propilamino)-3-metilbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 fí,2fi)-1-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 fí,2R)-1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-1-(5-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((R,2S)-1-(5-(4-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2R)-1-(5-(4-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-met¡lbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-3-metil-benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-2-hidroxi-1-(5-(4-(Tietilsulfonil) fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-3-metil-benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-2-hidroxi-1-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilamino)-3-metilbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilamino)-3-metilbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2R)-1-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2S)-1-(5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metil-benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R, 2 R)-1-(5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metil-benzonitrilo; 4-(((1 R,2R)-1-(5-(4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-1-(5-(3,4-diclorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo;

2.3- Dicloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1 -(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)benzonitrilo;

2.3- Dicloro-4-((1 R,25)-1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)benzon¡trilo;

2-Cloro-4-((1 R,2R)-1-(5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1-(5-feniloxazol-2-il)propilamino)-3-metilbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2S)-1-(5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metil-benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-1-(5-(3>4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-1-(5-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metil-benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-1-(5-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metil-benzonitrilo; 4-(((1 R,2S)-1-(5-(4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-(((1 R,2fí)-1-(5-(4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

4-(((1 R,2S)-1-(5-(4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2R)-1-(5-(4-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-benzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2S),1-(5-(4-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-etilbenzonitrilo;

2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-2-hidroxi-1-(5-(4-(hidroximetil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-3-metil-benzonitrilo; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-1-(5-(4-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)benzonitrilo;

4-(((1 fí,2fí)-1 -(5-(4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxiprop¡lamino)-1 -naftonitrilo;

4-(((1 fí,2fí)-2-Hidroxi-1 -(5-fen¡l-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-1 -naftonitrilo;

4-(((1 fí,2S)-1 -(5-(4-(1 H-Pirazol-1 -il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-2-cloro-3-metil-benzonitnlo; 2-Cloro-4-((1 fí,2fí)-1-(5-(4-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-etilbenzonitnlo;

2-Cloro-4-((1 fí,2S)-1-(5-(3,4-diclorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo;

4-(((1 fí,2S)-1-(5-(4-Bromofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-2-cloro-3-metilbenzonitnlo;

2-Cloro-4-((1 fí,2S)-2-hidroxi-1-(5-(4-yodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-3-metilbenzonitrilo; (fl)-2-Cloro-4-(1-(5-(4-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxietilamino)-3-metilbenzonitrilo;

4-(((1 F?,2fí)-2-Hidroxi-1-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-(((1 R,2S)-1-(5-(4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)benzo[b]tiofeno-7-carbonitrilo;

4-(((1 fí,2fí)-1-(5-(4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)benzo[b]tiofeno-7-carbonitrilo;

4-(((1 fí,2S)-1-(5-(4-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)benzo[b]tiofeno-7-carbonitrilo;

4-(((1 fí,2S)-2-Hidroxi-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)benzo[b]tiofeno-7-carbonitrilo;

4-(((1 R, 2fí)-1 -(5-(4-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)benzo[b]tiofeno-7-carbonitrilo;

4-(((1 fí,2fí)-2-Hidroxi-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)benzo[b]tiofeno-7-carbonitrilo;

2-Cloro-4-((1 fí,2S)-2-hidroxi-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-3-metil-benzonitnlo; A/-(4-(5-((1 fí,2fí)-1-(3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-2-hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)benzamida; A/-(4-(5-((1 fí,2fí)-1-(3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-2-hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)acetamida; A/-(4-(5-((1 fí,2fí)-1-(3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-2-hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butiramida; Acetato de (1 fí,2S)-1 -(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-1 -(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilo;

A/-(4-(5-((1 fí,2S)-1-(3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-2-hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)benzamida; A/-(4-(5-((1 fí,2S)-1-(3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-2-hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)acetamida; 2-Cloro-4-((1 R,2S)-1-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-hidroxipropilamino)-3-metilbenzonitnlo;

Butirato de (1 fí,2S)-1 -(3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-1 -(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilo;

y

Benzoato de (1 fí,2S)-1 -(3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-1 -(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-cloro-4-((1 fí,2S)-1-(5-(4- cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-h¡droxipropilamino)-3-metilbenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del

anterior.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13,

y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un método no médico para modular un receptor de andrógenos en una célula, que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición de la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un método no médico para identificar un compuesto capaz de modular un receptor de andrógenos que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor de andrógenos con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, y controlar el efecto del compuesto sobre la célula.

17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición farmacéutica de la reivindicación 14, para uso en el tratamiento de sarcopenia, debilidad, esclerosis múltiple, osteoporosis, anemia, deterioro cognitivo, distrofia muscular, poco apetito, peso corporal bajo, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida del cabello, debilidad por SIDA, síndrome de fatiga crónica, estatura baja, niveles de testosterona bajos, disminución de la libido, hipertrofia de próstata benigna, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas postmenopaúsicos, terapia de reemplazo de hormonas femeninas, terapia de reemplazo de hormonas masculinas, depresión, diabetes de tipo II, trastornos del estado del ánimo, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno de déficit de atención, demencia senil, enfermedad arterial coronaria, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, ictus, trastornos de coagulación, tromboembolismos, trastorno cardiaco congestivo, sensibilidad a la insulina baja, baja utilización de glucosa, azúcar en sangre elevado, transplante de órganos, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad hepática, trombocitopenia, afecciones por hígado graso, endometriosis, bochornos, sofocos, alteración vasomotora, trastornos por estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, enfermedad renal, trastornos de piel fina, letargía, osteopenia, diálisis, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis, enfermedades o trastornos del tejido conectivo, lesiones, quemaduras, traumatismo, heridas, fracturas óseas, aterosclerosis, caquexia, caquexia por cáncer y obesidad en un mamífero.

18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición farmacéutica de la reivindicación 14 para uso en el tratamiento del

cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de cuello del útero, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer de testículos, leucemia y cáncer de ovarios en un mamífero.

19. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13 o la composición de la reivindicación 14, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de sarcopenia, debilidad, esclerosis múltiple, osteoporosis, anemia, deterioro cognitivo, distrofia muscular, poco apetito, peso corporal bajo, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida del cabello, debilidad por SIDA, síndrome de fatiga crónica; estatura baja, niveles de testosterona bajos, disminución de la libido, hipertrofia de próstata benigna, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas postmenopaúsicos, terapia de reemplazo de hormonas femeninas, terapia de reemplazo de hormonas masculinas, depresión, diabetes de tipo II, trastornos del estado del ánimo, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno de déficit de atención, demencia senil, enfermedad arterial coronaria, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, ictus, trastornos de coagulación, tromboembolismos, trastorno cardiaco congestivo, sensibilidad a la insulina baja, baja utilización de glucosa, azúcar en sangre elevado, hipercolesterolemia, transplante de órganos, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad hepática, trombocitopenia, afecciones por hígado graso, endometriosis, bochornos, sofocos, alteración vasomotora, trastornos por estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, enfermedad renal, trastornos de piel fina, letargía, osteopenia, diálisis, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis, enfermedades o trastornos del tejido conectivo, lesiones, quemaduras, traumatismo, heridas, fracturas óseas, aterosclerosis, caquexia, caquexia por cáncer y obesidad.

2. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13 o la composición de la reivindicación 14, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de cuello del útero, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer de testículos, leucemia y cáncer de ovarios.

21. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula IV, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para producir un compuesto de

fórmula IV:

en las que:

Rx, Ry. Rz, Ri, R2 y R4 son cada uno independientemente tal como se han definido en la reivindicación 1;

LG es un grupo saliente;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilalquilo C2-3, bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1.3, S()o- 2alquilo C1.3, S()o-2fenilo, O-alquilo Ci-6, y OCF3, acilo Ci-6, benzoílo y SiRaRbRc, en donde Ra, Rb y Re son cada uno independientemente alquilo C1-6 o fenilo; y Rs es hidrógeno, alquilo Ci-6 o bencilo; o sales del mismo.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 en el que dicha reacción se produce en presencia de una base.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 en el que dicho LG se selecciona entre F, Cl, N2+, OSO2CF3 y OS2Ph, en donde dicho Ph está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1.4 o halógeno, preferentemente en el que dicho LG es F.

24. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula VI, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para producir un compuesto de fórmula VI

en las que:

Rx, Ry> Rz, (Ra), n, Ri, R2 y R4 son cada uno independientemente tal como se han definido en la reivindicación

1,

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1.3, hidroxilalquilo C2-3, bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-3, S()o- 2alquilo C1-3, S(O)-2fenilo, O-alquilo C1-6 y OCF3, acilo Ci-6, benzoílo o SiRaRbRc en donde Ra, Rb y Re son cada uno independientemente alquilo C1-6 o fenilo;

Rs es hidrógeno, alquilo C1.6 o bencilo; o sales del mismo.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que R5 es hidrógeno y dicha reacción se produce en presencia de un reactivo de acoplamiento.

26. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula VI, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula Vil con un compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula VI

Vil VIII VI

en las que:

Rx, Ry, Rz, (Ra), n, R1, R2, y R4 son cada uno independientemente tal como se han definido en la reivindicación 1,

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilalquilo C2-3, bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-3, S()o- 2alquilo C1-3, S(O)-2fenilo, O-alquilo Ci-6 y OCF3, acilo Ci-e, benzoílo y SiRaRbRo, en donde Ra, Rb y Re son cada una independientemente alquilo C1-6 o fenilo;

Rs es hidrógeno, alquilo Ci-e o bencilo; o sales del mismo.

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26 en el que R5 es hidrógeno y dicha reacción es una reacción de acoplamiento.

28. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IX que comprende la deshidratación del compuesto de fórmula VI

IX

VI

en las que:

Rx, Ry, Rz, (Ra), n, Ri, R2, y R4 son cada uno independientemente tal como se han definido en la reivindicación 1,

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilalquilo C2-3, bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-3, S()o- 2alquilo C1-3, S()o-2Íenilo, O-alquilo Ci-s y OCF3, acilo C1-6, benzoílo y SiRaRbRc, en donde Ra, Rb y Re son cada uno independientemente alquilo C1-6 o fenilo;

o sales del mismo.

29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28 en el que dicha deshidratación se realiza en presencia de un reactivo que comprende uno o más de trifenilfosfina, trifenilfosfina soportada sobre polímero, CI2, Br2, I2, CCI3CN; CICH2CH2CI, BrCH2CH2Br, CCI4, CBr4, Cl4, CI(CO)(CO)CI, POCL3, PCI5, SOCI2, H2S4, HCI, H3P4, (S2CF3)2, TMS-polifosfato, MeC(=Ó)N-S2N+Et3, diazofosforeno, cloruro de toluenosulfonilo, CH3SO2CI, CF3SO2CI, P2O5, Me2+N=CH-OPCl2 reactivo de Lawesson, 2-ferc-Butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina, 2- terc-Butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina soportada sobre poliestireno y (Me3Si)2NH.

3. Un proceso para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula IX

que comprende,

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para producir un compuesto de fórmula IV:

en las que:

Rx, Ry, Rz, Ri, R2 y R4 son cada uno independientemente tal como se han definido en la reivindicación 1;

LG es un grupo saliente;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilalquilo C2-3, bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1.3, S()o- 2alquilo C1.3, (O)o-2fenilo, O-alquilo Ci-6 y OCF3, acilo C1-6, benzoílo y SiRaRbRc, en donde Ra, Rb y Re son cada uno independientemente alquilo C1-6 o fenilo; y R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o bencilo; o sales del mismo; y

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para formar un compuesto de fórmula VI

en las que:

Rx, Ry, Rz, Ra, n, R1, R2 y R4 son cada uno independientemente tal como se han definido en la reivindicación

1,

R3 es hidrógeno, alquilo C1.3, haloalquilo C1-3, hidroxilalquilo C2-3, bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-3, S()o- 2alquilo C1-3, S(O)-2fenilo, O-alquilo Ci-6 y OCF3, acilo Ci-6, benzoílo y SiRaRbRc, en donde Ra, Rb y Re son cada uno independientemente alquilo Ci-6 o fenilo;

R5 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o bencilo; o sales del mismo; y

c) deshidratar un compuesto de fórmula VI para formar el compuesto de fórmula IX

IX VI

en las que:

Rx, Ry, Rz, (Ra), n, Ri, R2 y R4 son cada uno independientemente tal como se han definido en la reivindicación

1,

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilalquilo C2-3, bencilo, en donde el grupo fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-3, S(O)- 2alquilo C1-3, S()o-2fenilo, O-alquilo Ci-e y OCF3, acilo C1-6, benzoílo o SiRaRbRo, en donde Ra, Rb y Re son cada uno independientemente alquilo Ci-e o fenilo; o sales del mismo.

31. Un compuesto útil para la producción de un modulador del receptor de andrógenos, teniendo dicho compuesto la fórmula IV

en la que:

Rx, Ry, Rz, R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 3; y Rs es hidrógeno, alquilo C1-6 o bencilo; o sales del mismo.

32. Un compuesto útil para la producción de un modulador del receptor de andrógenos, teniendo dicho compuesto la fórmula VI:

en la que:

Rx. Ry, Rz, Ra, n, R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 3;

o sales del mismo.