Moduladores del receptor de esfingosina 1 fosfato y su uso en el tratamiento de inflamación muscular.

El compuesto ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluormetil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxílico,

y los derivados N-óxidos de los mismos; y las sales, solvatos o hidratos del mismo farmacológicamente aceptables, para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento de un estado inflamatorio seleccionado entre polimiositis o dermatomiositis.

Moduladores del receptor de esfingoslna 1 fosfato y su uso en el tratamiento de inflamación muscular Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a moduladores específicos del receptor de esfingosina 1 fosfato (S1 P) y, más concretamente, a su uso en el tratamiento de polimiositis y dermatomiositis.

Antecedentes

La polimiositis es un trastorno de mediación inmunológica que conduce a una inflamación de los músculos. La misma se traduce en debilidad que puede llegar a ser severa. La polimiositis es una enfermedad crónica con periodos de síntomas incrementados, llamados exacerbaciones o recaídas, y síntomas mínimos o ausencia de síntomas, conocidos como remisiones.

M.H. BEERS: "The Merk Manual" 1999 se refiere al tratamiento de polimiositis empleando corticosteroides.

La terapia de tales enfermedades de inflamación muscular, y en particular de polimiositis, es solo parcialmente efectiva y, en la mayoría de los casos, solo ofrece un corto retardo en la progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresivo. Por tanto, existe la necesidad de agentes que resulten eficaces en la inhibición o tratamiento de enfermedades musculares, por ejemplo, polimiositis, incluyendo la reducción de, el alivio de, la estabilización de o la mitigación de los síntomas que afectan a los músculos.

Resumen de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la Invención, se proporciona el uso de ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluormetil- benciloxiimino)-et¡l]-2-etil-bencil}-azetld¡na-3-carboxílico (Compuesto A) y de los derivados N-óxidos del mismo y de las sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para prevenir, Inhibir o tratar un estado Inflamatorio seleccionado entre polimiositis o dermatomiositis.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona el Compuesto A como se ha definido en el primer aspecto para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento en un estado inflamatorio seleccionado entre polimiositis o dermatomiositis.

De interés en la invención es un método para prevenir, inhibir o tratar un estado inflamatorio tal como polimiositis, dermatomiositis y enfermedades neuro-musculares, por ejemplo distrofias musculares y miositis por cuerpos de inclusión, en un sujeto necesitado de lo mismo, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor S1 P como se ha definido en el primer aspecto.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un modulador del receptor S1 P como se ha definido en el primer aspecto para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento de un estado inflamatorio seleccionado entre polimiositis o dermatomiositis junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.

Breve descripción de las figuras

Las figuras 1 (a) y 1 (b) muestran los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención sobre la atrofia de miotubos inducida por citoquina.

La figura 1 (a) muestra el diámetro de miotubos después de la exposición a DMSO (control); variando las concentraciones del compuesto A; y citoquina con concentraciones variables de compuesto A.

La figura 1(b) muestra el diámetro de miotubos como un porcentaje del diámetro de miotubos de control (expuestos al control de DMSO) después de la exposición a concentraciones variables de compuesto A y citoquina con concentraciones variables de compuesto A.

Descripción detallada de la invención

Los moduladores del receptor S1 P de, o de interés en, la invención son compuestos de fórmula la o Ib, por ejemplo, como se describen en WO 4/1336A, WO 5/833, WO 5/1339 o WO 5/11333.

Por ejemplo, el modulador del receptor S1 P puede ser un compuesto de fórmula la o Ib como se define a continuación:

en donde

A es -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(ORs)2, -S(O)2ÜR5, -P(O)(R5)OR5 o 1H-tetrazol-5-ilo, en donde R5 es H o alquilo

Cl-6Í

W es un enlace, alquileno C1-3 o alquenileno C2-3;

Y es arilo C6-1 o heteroarilo C2-9, por ejemplo heteroarilo C3-9, opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados entre halógeno, -OH, -NO2, alquilo C1.6, alcoxi C1-6; alquilo C1.6 halo-sustituido y alcoxi C1.6 halo- sustituido;

Z se elige entre:

y

en donde los asteriscos a izquierda y derecha de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se elige entre hidrógeno y alquilo C-i-e; y Ji y J2 son independientemente metilo o un heteroátomo elegido entre S, O y NR5; en donde R5 se elige entre hidrógeno y alquilo Ci-e; y cualquier alquileno de Z puede estar además sustituido por 1 a 3 radicales elegidos entre halo, hidroxi, alquilo Ci-e; o R6 puede estar unido a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5-7 miembros, por ejemplo, un grupo heterocíclico como se indica en WO 4/1336A, por ejemplo, azetidina;

R1 es alquilo Ce.1 o heteroarilo C2-9, por ejemplo heteroarilo C3_g, opcionalmente sustituido por alquilo Ci-e, arilo Ce-io, arilo(C6-io) alquilo(Ci.4), heteroarilo C3.9, heteroarilo (C3.9), alquilo(Ci_4), cicloalquilo C3.8, cicloalquilo(C3.8), alquilo(Ci_ 4) alquilo(Ci4), heterocicloalquilo C3.8 o heterocicloalquilo(C3.8)alquilo(Ci.4); en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi C1-6 y alquilo Ci.8 halo-sustituido o alcoxi Ci-e halo-sustituido; y cualquier grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo elegido entre -S-, -S(O)-, -S()2-, -NR5- y --;

en donde R5 se eligen entre hidrógeno o alquilo Ci.8;

R2 es H, alquilo Ci_6, alquilo Ci.6 halo-sustituido, alquenilo C2-6 o alquinilo C2.6; y cada uno de R3 o R4, independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo Ci.8, alcoxi Ci_6 o alquilo Ci_6 o alcoxi Ci.8 halo-sustituidos;

y los derivados N-óxidos de los mismos o profármacos de los mismos, incluyendo isómeros y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos.

Para estos compuestos de fórmula la o Ib, en una modalidad R1 es fenilo, naftilo o tienilo opcionalmente sustituidos por arilo C6.io, arilo(C6-io)alqu¡lo(Ci.4), heteroarilo C2,9, heteroar¡lo(C2_9)alquilo(Ci_4), cicloalquilo C3.8, cicloalquilo(Ca. 8)alqullo(Ci.4), heterocicloalquilo C3.8, heterocicloalqu¡lo(C3_8)alquilo(Ci_4) o alquilo Ci.6, en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 radicales elegidos entre halo, alquilo Ci.8l alcoxi Ci_6, alquilo Ci_6 halo-sustituido y alcoxi C1.6 halo-sustituido; y cualquier grupo alquilo de R1 puede opcionalmente tener un metileno reemplazado por un átomo seleccionado entre -S-, -S(O)-, - S()2-, -NR5- y -O-; en donde R5 es hidrógeno o alquilo Ci_6.

En otra modalidad, Y se elige entre:

y

en donde R7 es hidrógeno o alquilo C1.6; y los asteriscos a la izquierda y derecha de Y Indican el punto de unión a)

-4-

bien entre -C(R2)=NWRi y el -CR3R4-, o bien entre -CR3R4- y -C(R2)=NOWRi de Fórmula la, respectivamente, o b) o bien entre -CR3R4- y W o bien entre W y -CR3R4- de fórmula Ib, respectivamente; en donde cualquier arilo o heterarllo de Y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales elegidos entre halo, hidroxi, nitro, alquilo C-i. 6, alcoxi C-i-6, alquilo Cve halo-sustituido y alcoxi Ci_6 halo-sustituido.

En otra modalidad, R1 se elige entre:

en donde el asterisco es el punto de unión de R1 con W; Rs es arilo C6-io, arilo(C6-io)alquilo(Ci-4), heteroarilo C2-9, heteroarilo(C2-9)alqu¡lo(Ci.4), cicloalquilo... [Seguir leyendo]

1. El compuesto ácido 1-{4-[1-(4-c¡clohex¡l-3-tr¡fluormet¡l-benc¡lox¡¡m¡no)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxílico,

y los derivados N-óxidos de los mismos; y las sales, solvatos o hidratos del mismo farmacológicamente aceptables,

para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento de un estado inflamatorio seleccionado entre polimiositis o

dermatomiosltls.

2. El compuesto ácido 1-{4-[1-(4-c¡clohexil-3-trifluormetil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxílico como se especifica en la reivindicación 1, y las sales farmacológicamente aceptables del mismos, para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento de un estado inflamatorio, seleccionado entre polimiositis o dermatomiositis.

3. El uso del compuesto ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluormetil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-

carboxílico como se ha especificado en la reivindicación 1, y los derivados N-óxidos de los mismos; y las sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para prevenir, inhibir o tratar un estado inflamatorio seleccionado entre polimiositis o dermatomiositis.

4. El uso del ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluormetil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxílico como 15 se ha especificado en la reivindicación 1, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para prevenir, inhibir o tratar un estado inflamatorio seleccionado entre polimiositis o dermatomiositis.