Moduladores de receptores tipo toll.

Un compuesto de la Fórmula II:**Fórmula**

o un tautómero; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Y-Z es -CR4R5-, -CR4R5-CR4R5-, -C(O)CR4R5-, -CR4R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4R5S(O)2-, o -CR5≥CR5-; L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O) -, -S(O)2-, -S(O) -, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- o un enlace covalente; R1 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, o heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido;

X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, - C(O)-, -S(O)-, S(O)2- o un enlace;

D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde dicho carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido está sustituido con uno o dos -L2-NR6R7; o D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde dicho heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno; cada L2 es independientemente alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, o un enlace covalente;

cada R3 es independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8; -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -S(O)2NR9R10, -N(R9)S(O)2R8, -N(R9)S(O)2OR10, - OS(O)2NR9R10;

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.

Moduladores de receptores tipo toll

Campo de la Invención La presente solicitud se relaciona de manera general con derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo (tal como TLR7) , y métodos para elaborar y utilizar dichos compuestos.

Antecedentes de la Invención El sistema inmune innato proporciona al cuerpo una defensa de primera línea contra patógenos invasivos. En una respuesta inmune innata, se reconoce un patógeno invasivo a través de un receptor codificado por línea germinal, cuya activación inicia una cascada de señalización que conduce a la inducción de expresión de citocina. Los receptores del sistema inmune innato tienen amplia especificidad, reconociendo estructuras moleculares que están altamente conservadas entre diferentes patógenos. Una familia de estos receptores es conocida como receptores tipo (TLRs) , debido a su homología con receptores que fueron identificados primero y nombrados en Drosophila, y están presentes en células tales como macrófagos, células dendríticas y células epiteliales.

Existen al menos diez diferentes TLRs en mamíferos. Los ligandos y cascadas de señalización correspondientes han sido identificadas por algunos de estos receptores. Por ejemplo, se activa TLR2 a través de la lipoproteína de bacteria (por ejemplo, E. coli.) , se activa TLR3 mediante ARN de hebra doble, se activa TLR4 mediante lipopolisacárido (por ejemplo, LPS o endotoxina) de bacteria Gram-negativa (por ejemplo, Salmonella y E. coli O157:H7) , se activa TLR5 mediante flagelina de bacteria mótil (por ejemplo, Listeria) , se reconoce TLR7 y responde a imiquimod y se activa TLR9 mediante secuencias CpG no metiladas de ADN de patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores conduce a la activación del factor de transcripción NF-κB, y a otras moléculas de señalización que están implicadas en regular la expresión de genes de citocina, incluyendo los que codifican el factor-alfa de necrosis de tumor (TNF-a) , interleucina-1 (1L-1) , y ciertas quimocinas. Los agonistas de TLR-7 son inmunoestimulantes e inducen a la producción de interferón-a endógeno in vivo.

Existe una cantidad de enfermedades, trastornos y condiciones enlazadas a TLRs, de modo que se consideran prometedoras las terapias que utilizan un agonista TLR, incluyendo pero sin limitarse a melanoma, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinitis alérgica, asma, OPD, colitis ulcerativa, fibrosis hepática, e infecciones virales tal como virus de HBV, virus de Flaviviridae, VHC, HPV, RSV, SARS, HlV, o influenza.

El tratamiento de infecciones de virus Flaviviridae con agonistas TLR, es particularmente prometedor. Los virus de la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles incluyendo pestiviruses, flaviviruses, y hepaciviruses (Calisher, y asociados, J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43) . Aunque los pestiviruses originan muchas enfermedades en los animales económicamente importantes, tal como virus de diarrea viral de bovino (BVDV) , virus de fiebre de cerdo clásica (CSFV, cólera de porcino) y enfermedad de frontera de oveja (BDV) , su importancia en enfermedades humanas está menos caracterizada (Moennig, V., y asociados, Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98) . Los Flaviviruses son responsables de importantes enfermedades humanas tal como fiebre de dengue y fiebre amarilla, en tanto que los hepaciviruses originan infecciones de virus de hepatitis C en humanos. Otras infecciones virales importantes originadas por la familia Flaviviridae incluyen virus West Nile (WNV) virus de encefalitis Japonesa (JEV) , virus de encefalitis llevada por garrapata, virus de Junjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St Louis, virus de fiebre hemorrágica Omsk y virus Zika. Combinadas, las infecciones de la familia del virus Flaviviridae origina una mortalidad, morbididad y pérdidas económicas significativas a nivel mundial. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos para infecciones de virus Flaviviridae.

El virus de hepatitis C (VHC) es la causa principal de enfermedad crónica del hígado a nivel mundial (Boyer, N. y asociados, J Hepatol. 32:98-112, 2000) , de modo que se dirige un enfoque significativo de investigación antiviral actual hacia el desarrollo de métodos mejorados para el tratamiento en humanos de infecciones VHC crónicas (Di Besceglie,

A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Gordon, C. P., y asociados, J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; y asociados, Nat. Rev, Micro. 2007, 5 (6) , 453-463) . Se ha revisado una cantidad de tratamientos VHC en la Publicación de Bymock y asociados, in Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) . Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, ribavirina, un análogo de nucleósido, e interferón-alfa (α) (IFN) , que se utilizan para el tratamiento de infecciones VHC crónicas en humanos. La ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral, tiene toxicidad significativa y es conocida por inducir anemia. La combinación de IFN y ribavirina ha sido reportada por ser efectiva en el manejo de hepatitis C crónica (Scott, L. J., y asociados, Drugs 2002, 62, 507-556) , aunque menos de la mitad de los pacientes a los que se les administró este tratamiento, muestran un beneficio persistente.

VHC es reconocido por mecanismos de sensibilización de virus innato que inducen una rápida respuesta IFN (Dustin, y asociados, Annu. Rev, Immunol. 2007, 25, 71-99) . Es probable que las fuentes de lFN sean, al menos, los hepatocitos infectados y particularmente las células dendríticas plasmacitoides (pDC) , que expresan en alto nivel receptores TLR 7, y secretan altas cantidades de IFN. Horsmans, y asociados, (Hepatology, 2005, 42, 724-731) , demostró que un tratamiento de una vez al día durante 7 días con el agonista TLR 7, isatoribina, reduce las concentraciones de virus en plasma en pacientes infectados con VHC. Lee, y asociados (Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A., 2006, 103, 1828-1833) , demostraron que la estimulación TLR 7 puede inducir la inmunidad VHC a través de mecanismos tanto IFN como independientes de IFN. Estos operadores han revelado que TLR 7 se expresa en hepatocitos normales, así como hepatocitos infectados con VHC. Estos resultados combinados soportan la conclusión de que la estimulación de receptores TLR 7, tal como a través de la administración de un agonista TLR 7, es un mecanismo variable para tratar efectivamente infecciones VHC naturales. Debido a la necesidad de tratamientos más efectivos para infecciones VHC, existe la necesidad de desarrollar agonistas TLR 7 seguros y terapéuticamente efectivos.

Las pterina-6, 7-dionas estructuralmente relacionadas han sido descritas por Breault, y asociados, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 2008, 18, 6100-6103. Las purineonas estructuralmente relacionadas descritas en las Publicaciones Internacionales EP 1 939 201 A1, WO 2006/117670 A1, y WO 2008/101867 A1.

Breve Descripción de la Invención Se proporciona un compuesto de la fórmula Il:

Fórmula II

o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:

Y-Z es -CR4R5-, -CR4R5-CR4R5-, -C (O) CR4R5-, -CR4R5C (O) -, -NR8C (O) -, -C (O) NR8-, -CR4R5S (O) 2-, o -CR5=CR5-; L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N (R8) C (O) -, -S (O) 2-, -S (O) -, -C (O) N (R8) -, -N (R8) S (O) 2-, -S (O) 2N (R8) -o un enlace covalente; R1 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, o heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C (O) -, -S (O) -, S (O) 2-, o un enlace; D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde dicho carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, está sustituido con uno o dos -L2-NR6R7;o D es un heterociclilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula II:

o un tautómero; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Y-Z es -CR4R5-, -CR4R5-CR4R5-, -C (O) CR4R5-, -CR4R5C (O) -, -NR8C (O) -, -C (O) NR8-, -CR4R5S (O) 2-, o -CR5=CR5-; L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N (R8) C (O) -, -S (O) 2-, -S (O) -, -C (O) N (R8) -, -N (R8) S (O) 2-, -S (O) 2N (R8) -o un enlace covalente; R1 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, o heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C (O) -, -S (O) -, S (O) 2-o un enlace; D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde dicho carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido está sustituido con uno o dos -L2-NR6R7;o D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde dicho heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno; cada L2 es independientemente alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, o un enlace covalente; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -CHO, -C (O) OR8, -S (O) R8, -S (O) 2R8; -C (O) NR9R10, -N (R9) C (O) R8, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -S (O) 2NR9R10, -N (R9) S (O) 2R8, -N (R9) S (O) 2OR10, OS (O) 2NR9R10; n es 0, 1, 2, 3, 4º5; cada uno de R4 y R5 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, OR8, -C (O) H, -C (O) R8, -S (O) R8, -S (O) 2R8, -C (O) OR8 o -C (O) NR9R10; o R4 y R6, tomados junto con el carbono al que están ambos unidos, forman un carbociclo, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclos sustituidos; o R4 y R5, cuando están en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el carbono al que están unidos son -C (O) -o -C (NR8) -; o dos R4 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes cuando se toman junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbocilo de 3 a 6 miembros, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo

sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C (O) H, -C (O) R8, -S (O) R8, -S (O) 2R8, -C (O) OR8 o -C (O) NR9R10, S (O) 2NR9R10;o R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo sustituido o sin sustituir, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, P o S; o R7 tomado junto con L2, y el átomo de N al que ambos están unidos, forma un heterociclo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S o P; R8 es H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; y cada uno de R9 y R10 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; o R9 y R10, tomados junto con el nitrógeno al que ambos están enlazados, forman un heterociclo sustituido o sin sustituir; en donde cada alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, alquenileno sustituido, alquinileno sustituido, carbociclileno sustituido o heterociclileno sustituido está independientemente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -halógeno, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N (+) R3, =NR, -C (halógeno) 3, -CR (halógeno) 2, -CR2 (halógeno) , -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC (=O) R, -NRC (=O) OR, -NRC (=O) NRR, -C (=O) NRR, -C (=O) OR, -OC (=O) NRR, -OC (=O) OR, -C (=O) R, -S (=O) 2OR, -S (=O) 2R, -OS (=O) 2OR, -S (=O) 2NRR, -S (=O) R, -NRS (=O) 2R, -NRS (=O) 2NRR, -NRS (=O) 2OR, -OP (=O) (OR) 2, -P (=O) (OR) 2, -P (O) (OR) R, -C (=O) R, -C (=S) R, -C (=O) OR, -C (=S) OR, -C (=O) SR, -C (=S) SR, -C (=O) NRR, -C (=S) NRR, -C (=NR) NRR y -NRC (=NR) NRR; en donde cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo;

en donde "alquilo" es un grupo alquilo normal, secundario o terciario que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en la que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente; "haloalquilo" es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un átomo de halógeno; "alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación y de 2 a 20 átomos de carbono; "alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación y de 2 a 20 átomos de carbono; "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, ramificado o de cadena lineal que tienen dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, ramificado o de cadena lineal que tienen dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor que tiene de 2 a 20 átomos de carbono; "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, ramificado o de cadena lineal que tienen dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes de un alquino precursor que tiene de 2 a 20 átomos de carbono; "aminoalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado por un radical amino; "Amidoalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado por un grupo -NRaCORb en donde Ra es hidrógeno o alquilo y Rb es alquilo, o arilo como se define en el presente documento; "arilo" significa un radical hidrocarburo monovalente aromático obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un sistema de anillos aromático precursor que tiene de 6 a 20 átomos de carbono; "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado por un radical arilo, en donde el resto alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo, tal como, O, N o S; "heterociclo" o "heterociclilo" incluye un "carbociclo" como se define en el presente documento, en donde 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, P o S; "heterociclileno" se refiere a un heterociclilo, como se define en el presente documento, obtenido por el reemplazo de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono o heteroátomo de un heterociclilo, con una valencia abierta; "heteroarileno" se refiere a un heterociclileno aromático; "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazo por un radical heterociclilo, en donde la porción alquilo del grupo heterociclilalquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclilo comprende de 1 a 14 átomos de carbono; "Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático monovalente que tiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre O, S y N; "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomo de carbono como un policiclo; "carbociclileno" se refiere a carbociclilo o carbociclo como se ha definido anteriormente que tiene dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes de un carbociclilo precursor; "carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado por un radical carbociclilo como se ha definido anteriormente; "arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo como se define en el presente documento, en el que un átomo de hidrógeno, que puede estar unido a un átomo de carbono o un heteroátomo, ha sido reemplazado por un grupo arilo como se define en el presente documento; "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo como se define en el presente documento.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde Y-Z es -CR4R5-o -CR4R5-CR4R5-.

3. El compuesto de las Reivindicaciones 1 o 2, en donde Y-Z es -CH2-o -C (O) -.

4. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde L1 es -NH-u -O-.

5. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido.

6. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, en donde X1 es alquileno C1-C6, heteroalquileno C1-C6

o heteroalquileno C1-C6 sustituido.

7. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, en donde X1 es -CH2-.

8. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en donde D es un carbociclilo de 3 a 12 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde dicho carbociclilo o heterociclilo están sustituidos con -L2-NR6R7.

9. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8, en donde D es fenilo, bifenilo o piridinilo.

10. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9, en donde L2 es alquileno C1-C6 o un enlace covalente.

11. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-10, en donde L2 es -CH2-.

12. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-11, en donde R6 y R7 son independientemente H, alquilo, heteroalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo sustituido o sin sustituir.

13. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-12, en donde R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 10 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S.

14. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en donde D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde dicho heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno.

15. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7 o 14, en donde D es piridinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido.

16. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por la Fórmula Ia:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1 es alquileno C1-C6, heteroalquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6 sustituido; D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde dicho fenilo, bifenilo o piridinilo está sustituido con -L2-NR6R7;o D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo; nes0º1; R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C (O) OR8, -C (O) NR9R10 o -CHO;

L2 es alquileno C1-C6 o un enlace covalente; cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo o heteroarilo; o R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4-6 miembros, sustituido o sin sustituir que comprende de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.

17. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por la Fórmula IIa:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

L1 es -NH-u -O-;

R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-C6 o cualquiera de R4 y R5 en el mismo átomo de carbono cuando se toman junto con el carbono al que están enlazados es -C (O) -; X1 es alquileno C1-C6, heteroalquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6 sustituido;

D es fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde dicho fenilo, bifenilo o piridinilo está sustituido con -L2-NR6R7;o D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo; nes0º1; R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C (O) OR8, -C (O) NR9R10 o -CHO; L2 es alquileno C1-C6 o un enlace covalente;

cada uno de R6 y R7 es independientemente H, alquilo o heteroarilo; o R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4-6 miembros, sustituido o sin sustituir que comprende de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde L1 es -O-.

o un tautómero; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

o un tautómero; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21 que además comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, ribavirina y sus análogos, inhibidores de proteasa VHC NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa VHC NS5B, inhibidores de no nucleósido de polimerasa VHC NS5B, inhibidores VHC NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores VHC IRES, potenciadores farmacocinéticos, y otros fármacos para tratar VHC, o mezclas de los mismos

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en el tratamiento de una infección viral por virus de la hepatitis B, una infección viral de Flaviviridae o para el tratamiento o la prevención de melanoma, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinitis alérgica, asma, COPD, colitis ulcerativa, fibrosis hepática, HBV, VHC, HPV, RSV, SARS, HIV o gripe.

24. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, para el tratamiento de una infección viral provocada por un virus seleccionada entre el grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre de amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de encefalitis japonesa, virus de encefalitis transportado por garrapata, virus de Kunjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus de Zika y virus de hepatitis C, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o composición farmacéutica de las reivindicaciones 21 o 22.

25. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la infección viral está provocada por el virus de la hepatitis C.

26. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende además administrar al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa NS3 del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleosídicos de polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agosnistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES de VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VHC, o mezclas de los mismos.

27. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 23 para tratar una infección vírica por hepatitis B, que comprende además administrar un agente terapéutico adicional al ser humano.

28. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo que consiste lamivudina, adefovir, tenofovir, telbivudina, entecavir, interferón alfa-2b, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa 2a, interferón alfa N1, prednisona, predinisolona, Thymalfasin®, agonistas de receptor de ácido retinoico, 4-metilumbeliferona, Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, citocinas y agonistas de TLRs.