Métodos y uso para la evaluación de la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Método para determinar la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto,

comprendiendo el método la detección de la cantidad de pro-proteína surfactante pulmonar tipo B (proSP-B) o una parte eficaz de la misma, en un muestra del sujeto, en el que una cantidad incrementada de proSP-B, o una parte de la misma, respecto a un valor umbral indica una gravedad elevada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en la que la muestra es una muestra de sangre de un ser humano que no presenta historia de insuficiencia cardiaca, y en el que un valor superior a 35 pg/ml de proSP-B y un valor superior a 65 pg/ml de la parte de proSP-B definida por las posiciones aminoácidas 285 a 334 de la secuencia SEC ID nº 1 indica una gravedad incrementada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Métodos y uso para la evaluación de la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere a métodos y combinaciones para evaluar al gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una causa mayor de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Es la tercera causa de muerte en los Estados Unidos, afectando a más de 16 millones de personas en EEUU, y la cuarta causa de muerte en los países desarrollados. Se prevén en las próximas décadas Incrementos sostenidos de la prevalencia y mortalidad de la EPOC. La EPOC es un trastorno Inflamatorio crónico de los pulmones caracterizado por una restricción del flujo de aire que no es totalmente reversible. El factor de riesgo principal de EPOC es el tabaquismo activo. La EPOC se desarrolla lentamente e Incluye el desarrollo de enfisema, que se caracteriza por la destrucción y agrandamiento de los alveolos y la bronquitis crónica. Se asocia además a tos y flemas en las vías respiratorias pequeñas. En su estado estable, la EPOC se trata con broncodllatadores, agentes antlcollnérgicos y esteroides inhalados o slstémicos. También se utiliza la teofilina y el oxígeno y está altamente recomendado dejar de fumar.

Las exacerbaciones de la EPOC son una característica común y se reconocen clínicamente por la disnea incrementada, la tos y el cambio en la cantidad de esputo. Entre los signos acompañantes de la enfermedad se incluyen la fiebre y las mialgias (Reilly J.J. et al., página 1.640, en: Harrison Principies of Interna! Medicine, 17a ed., página 1.635 y siguientes). Actualmente las exacerbaciones de la EPOC se tratan según un algoritmo basado en los síntomas clínicos (leves, moderados o graves) y la presencia de factores de riesgo (Sethi S. et al., NEJM 359:2355- 2365, 2008). Además, actualmente se discute qué pacientes requieren hospitalización y quiénes pueden mantenerse como un paciente ambulatorio (Niewoehner D.E., NEJM 362:1407-1416, 2010). Además, una importante barrera a la evaluación de los pacientes es una falta de marcadores biológicos modificables que puedan utilizarse como variables de sustitución de resultados clínicos tales como la exacerbación y la mortalidad.

En los últimos años se ha conocido que las exacerbaciones de la EPOC están causadas por infecciones víricas y bacterianas y que las manifestaciones clínicas son el resultado de la infección misma y de la respuesta del huésped (Sethi et al., supra). Los agentes infecciosos predominantes son H. influenzae y Streptococcuspneumoniae, a título de ejemplos de bacterias, y los rinovirus, a título de ejemplo de virus. Las exacerbaciones de la EPOC afectan periódicamente a vías respiratorias grandes y pequeñas, aunque también pueden implicar los alveolos, incluyendo los neumocitos de tipo 2, que son la fuente principal de proteínas surfactantes. Además, las infecciones que provocan exacerbaciones de la EPOC pueden convertirse en sistémicas y evolucionar a sepsis (Sethi S. etal., supra). De hecho, algunos estudios recientes indican que tanto los péptidos natriuréticos (NT-pro BNP) como la troponina T representan marcadores para un resultado pobre a los 30 días pero no a 1 año en pacientes con exacerbaciones de EPOC (Chang C.L. etal., Thorax 66:764-768, 2011). La base fisiopatológica del fenómeno observado no ha sido aclarada más allá de la presencia e importancia de la participación cardiaca en la EPOC.

En la solicitud de patente internacional n° W02006/097244, se dan a conocer marcadores de la EPOC tales como SpB. El documento es silencioso respecto a la utilización de muestras de personas sin historia de insuficiencia cardiaca.

Por lo tanto, existe una necesidad de medios para evaluar adicionalmente el estadio de enfermedad y para estratificar los pacientes con EPOC exacerbado con el fin de formar subgrupos apropiados para proporcionarles el cuidado adecuado. De acuerdo con lo anteriormente expuesto es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para evaluar la exacerbación de la EPOC y/o para estratificar los pacientes para la terapia de la EPOC.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

Los métodos y usos de la presente invención generalmente se llevan a cabo in vitro. Cada uno de los métodos y usos definidos posteriormente puede consistir de la etapa o etapas descritas. Cada uno de los métodos y usos definidos posteriormente puede incluir las etapas indicadas e incluir además etapas adicionales. El médico puede haber obtenido muestras del paciente, que también pueden denominarse muestras de ensayo, en las que se lleva a cabo un método o uso definido en la presente memoria. Los métodos y usos definidos a continuación pueden llevarse a cabo utilizando cualquier equipo adecuado en cualquier contexto deseado, tal como un laboratorio. Típicamente los resultados del método son revisados o analizados por un médico con fines diagnósticos.

La invención en su forma más amplia está definida por las reivindicaciones independientes 1 y 7:

1. Un método para determinar la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto, comprendiendo el método la detección de la cantidad de pro-proteína surfactante pulmonar tipo B (proSP-B) o una parte eficaz de la misma, en un muestra del sujeto, en el que una cantidad incrementada de proSP-B, o una parte de la misma, respecto a un valor umbral indica una gravedad elevada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en la que la muestra es una muestra de sangre de un ser humano que no presenta historia de Insuficiencia cardiaca, y en el que un valor superior a 35 pg/ml de proSP-B y un valor superior a 65 pg/ml de la parte de proSP-B definida por las posiciones aminoácidas 285 a 334 de la secuencia SEC ID n° 1 Indica una gravedad Incrementada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

7. El uso in vitro de un agente de unión específico para proSP-B, o una parte eficaz del mismo, para la evaluación de la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto, comprendiendo el uso la detección de la cantidad de proSP-B, o una parte de la misma, en una muestra de sangre de un ser humano mediante el uso del agente de unión, en el que el ser humano no presenta una historia de insuficiencia cardiaca, en el que un valor superior a aproximadamente 35 pg/ml de proSP-B y un valor superior a 65 pg/ml de la parte de proSP-B definida por las posiciones aminoácidas 285 a 334 de la secuencia SEC ID n° 1 indica una gravedad Incrementada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Se definen realizaciones preferentes en las reivindicaciones dependientes 2 a 6.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La invención se entenderá mejor haciendo referencia a la descripción detallada considerada conjuntamente con los ejemplos no limitativos y los dibujos adjuntos.

La figura 1 ¡lustra una vista general de los niveles de NT-proBNP, proSP-B, el fragmento C-terminal de proSP-B y CRP de pacientes con EPOC exacerbada sin (grupo A, 32 individuos) y con (grupo B, 32 individuos) síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) utilizado en un estudio ejemplar.

La figura 2 muestra los datos individuales de los 32 pacientes de EPOC con EPOC exacerbada sin SRIS de la que la fig. 1 proporciona una vista general.

La figura 3 muestra los datos individuales de los 32 pacientes de EPOC con EPOC exacerbada sin SRIS de la que la fig. 1 proporciona una vista general.

La figura 4 ilustra datos de un grupo de sujetos de control (i) sin enfermedad cardiovascular (grupo 1), (ii) con enfermedad cardiovascular y sin indicación de insuficiencia cardiaca clínica (grupo 1) e (iii) enfermedad cardiovascular e insuficiencia cardiaca clínica, utilizados en el estudio ejemplar (grupo 3).

La figura 5 muestra la correlación entre los valores de NT-proBNP y los valores de proSP-B.

La figura 6 muestra la correlación entre los valores de proSP-B y los valores del fragmento C-terminal de proSP- B.

La figura 7 ilustra la correlación entre los valores obtenidos utilizando el ensayo de la troponina T sensible (Roche Diagnostics) y los valores de proSP-B.

La figura 8 ilustra la correlación entre los valores obtenidos utilizando el ensayo de la troponina T sensible (Roche Diagnostics) y los valores de NT-proBNP.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se basa en el inesperado resultado de que puede diagnosticarse una exacerbación de la EPOC basándose en los niveles de proSP-B en el sujeto. Sin restringirse a ninguna teoría se supone que de esta manera se evalúa la participación de los bronquios y alveolos de pequeño tamaño... [Seguir leyendo]

1. Método para determinar la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto, comprendiendo el método la detección de la cantidad de pro-proteína surfactante pulmonar tipo B (proSP-B) o una parte eficaz de la misma, en un muestra del sujeto, en el que una cantidad incrementada de proSP-B, o una parte de la misma, respecto a un valor umbral indica una gravedad elevada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en la que la muestra es una muestra de sangre de un ser humano que no presenta historia de insuficiencia cardiaca, y en el que un valor superior a 35 pg/ml de proSP-B y un valor superior a 65 pg/ml de la parte de proSP-B definida por las posiciones aminoácidas 285 a 334 de la secuencia SEC ID n° 1 indica una gravedad incrementada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

2. Método según la reivindicación 1, que comprende además detectar la cantidad de por lo menos un marcador adicional de (i) péptido natriurético cerebral (PNC), (ii) el fragmento N-terminal de 76 aminoácidos de péptido natriurético cerebral (NT-proPNC), (i¡¡) troponinina T y (iv) troponina I en la muestra, en el que una cantidad incrementada de PNC, NT-proPNC, troponina T y/o troponina I respecto a un valor umbral para el marcador adicional indica adicionalmente una complicación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

3. Método según la reivindicación 2, en el que la complicación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es una infección sistémica.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende detectar repetidamente la cantidad de proSP-B, o una parte eficaz de la misma, en una muestra del sujeto.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la detección de la cantidad de proSP-B o de una parte de la misma comprende poner en contacto la muestra con un agente de unión, siendo el agente de unión específica para proSP-B.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el sujeto es un ser humano que ha sufrido previamente insuficiencia cardiaca clínica y en el que la muestra de control es una de entre una muestra de sangre, una muestra de plasma y una muestra de suero procedentes del mismo sujeto obtenidas en un tiempo en el que era conocido que el sujeto (i) no presentaba enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o (¡I) no presentaba un incremento de la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

7. Uso in vitro de un agente de unión específico para proSP-B, o una parte eficaz de la misma, para la evaluación de la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto, comprendiendo el uso la detección de la cantidad de proSP-B, o una parte de la misma, en una muestra de sangre de un ser humano mediante el uso del agente de unión, en el que el ser humano no presenta una historia de insuficiencia cardiaca, en el que un valor superior a aproximadamente 35 pg/ml de proSP-B y un valor superior a 65 pg/ml de la parte de proSP-B definida por las posiciones aminoácidas 285 a 334 de la secuencia SEC ID n° 1 Indica una gravedad Incrementada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.