Métodos para hacer 6-[(4,5-dihidro-1h-imidazol-2-il)amino-]-7-metil-1h-bencimidazol-4-carbonitrilo y su forma de sal preferida.

Un método para preparación de un compuesto de fórmula (II) o tautómero del mismo:

en donde:

(a) Q1 y Q3 son cada uno independientemente hidrógeno

(b) Q2 es hidrógeno;

(c) R4 se selecciona del grupo que consiste de amida, ácido carboxílico, y ciano

(d) Q5 es hidrógeno;

(e) R6 se selecciona del grupo que consiste de amino, nitro and formilamino; y

(f) R7 es metilo;

(g) o tautómero del mismo;

que comprende:

a) proveer un compuesto de fórmula (I):

en donde:

(a) X e Y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de nitro, amino and formilamino;

(b) R4 se selecciona del grupo que consiste de ácido carboxílico y ciano;

(c) Q5 es hidrógeno;

(d) R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino y nitro;

(e) R7 es metilo;

(f) a condición de que uno de X o Y es formilamino; y

b) ciclizar el compuesto de fórmula (I) en un solo recipiente utilizando un catalizador de hidrogenación de metal no ferroso, en la presencia de hidrógeno o un donante de hidrógeno, y opcionalmente un agente de ciclización, dando el compuesto de fórmula (II) sustancialmente libre de derivados de fenazina.

Métodos para hacer 6-[ (4, 5-dihidro-1h-imidazol-2-il) amino-]-7-metil-1h-bencimidazol-4-carbonitrilo y su forma de sal preferida.

Campo de la invención La presente invención se relaciona con procesos químicos para hacer 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) amino-]-7metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo y su forma de sal preferida, la sal de monoacetato anhidra.

Antecedentes de la invención El 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo es un agonista del receptor alfa-2 selectivo que puede ser útil para el tratamiento de varios trastornos mediados por alfa-2. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a, síndrome de intestino irritable, migraña, dolor de cabeza tipo tensión crónica, hipertensión ocular, espasmo muscular, hipertonía muscular, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, sedación, auxiliares para anestesia, ansiedad, y Síndrome de Tourette.

La presente invención se relaciona con procesos químicos adecuados para la síntesis a gran escala para la elaboración de 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo y su sal de monoacetato anhidra preferida. Aunque la síntesis de 5- (2-imidazolinilamino) -bencimidazoles se describe generalmente, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales WO 95/16685, WO 96/0427, y Patente de los Estados Unidos No. 6, 066, 740, existen muchas desventajas en la síntesis descrita. La desventaja más notoria para estos métodos descritos previamente, son la generación y la falla en identificar un producto secundario altamente mutagénico de las clases de fenazina de las moléculas. Estos métodos previos también describen formas de sal de 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo que exhiben baja solubilidad en agua, una propiedad que no es deseable para la formulación y absorción del tracto gastrointestinal.

En vista de lo anterior, hay una necesidad de un método de síntesis para 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) amino-]-7metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo que reduce significativamente la ocurrencia de la impureza de la fenazina y una forma de 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo que exhibe solubilidad mejorada en agua.

Resumen de la invención La presente invención satisface estas necesidades al proveer métodos para la elaboración de 6-[ (4, 5-Dihidro-1Himidazol-2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo, o un tautómero del mismo, sustancialmente libre de derivados de fenazina altamente mutagénicos, así como un anhidro, forma de sal de monoacetato de 6-[ (4, 5-Dihidro1H-imidazol-2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo que exhibe solubilidad en agua mejorada.

Más específicamente, un aspecto de la invención provee una composición de 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) amino]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo sustancialmente libre de la entidad química fenazina novedosa 2, 3, 7triamino-4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo. También se describen composiciones farmacéuticas que los comprenden, y métodos para tratar trastornos mediados por alfa-2 utilizando dicho 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo.

Se describe adicionalmente un método para elaborar un intermediario preferido en la síntesis de 6-[ (4, 5-Dihidro-1Himidazol-2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo, de fórmula (II) :

en donde:

(a) Q1, y Q3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, equivalente de grupo funcional hidrógeno, y nil;

(b) Q2 se selecciona de hidrógeno o equivalente de grupo funcional hidrógeno;

(c) R4 se selecciona del grupo que consiste de amida, ácido carboxílico, ciano, equivalente de grupo funcional ácido carboxílico, y equivalente de grupo funcional ciano;

(d) Q5 se selecciona de hidrógeno o equivalente de grupo funcional hidrógeno;

(e) R6 se selecciona del grupo que consiste de amino, nitro, formilamino, y equivalente de grupo funcional amino; y

(f) R7 se selecciona de metilo o equivalente de grupo funcional metilo;

(g) o tautómero del mismo; que comprende: a) proveer un compuesto de fórmula (I) :

en donde:

(a) X e Y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de nitro, amino, formilamino, nitrógeno/un conjugado equivalente de carbono, y equivalente de grupo funcional amino;

(b) R4 se selecciona del grupo que consiste de ácido carboxílico, ciano, equivalente de grupo funcional ácido carboxílico, y equivalente de grupo funcional ciano;

(c) Q5 se selecciona de hidrógeno o equivalente de grupo funcional hidrógeno;

(d) R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, nitro, y equivalente de grupo funcional amino;

(e) R7 se selecciona de metilo o equivalente de grupo funcional metilo;

(f) a condición de que X e Y no son ambos amino; y

(g) a condición de que X e Y no son nitrógeno/un conjugado equivalente de carbono;

b) ciclizar el compuesto de fórmula (I) en un único recipiente al utilizar un catalizador de hidrogenación de metal no ferroso, en la presencia de hidrógeno o un donante de hidrógeno, y opcionalmente un agente de ciclización, proporcionando el compuesto de fórmula (II) . Un agente de ciclización se puede utilizar opcionalmente cuando X o y en la fórmula (I) no es un nitrógeno/un conjugado equivalente de carbono.

Se describe adicionalmente un método para elaborar un intermediario de fórmula (II) sustancialmente libre de una 25 fenazina de fórmula (III) :

en donde:

(a) Q11, Q12 y Q13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de nitro, amino, formilamino, y equivalente de grupo funcional amino;

(b) R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de metilo o equivalente de grupo funcional metilo;

(c) R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de amida, ácido carboxílico, ciano, y equivalente de grupo funcional ciano.

En una realización, el compuesto de fórmula III se selecciona del grupo que consiste de: 2, 3, 7-tri (formilamino) -4, 6dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 7-amino-2, 3-di (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 3-amino-2, 7di (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 2-amino-3, 7-di (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9fenazinadicarbonitrilo; 2, 3-diamino-7- (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 2, 7-diamino-3- (formilamino) 4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 3, 7-diamino-2- (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; y 2, 3, 7triamino-4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo.

Se describe adicionalmente una composición, útil como un intermediario en la síntesis de 6-[ (4, 5-Dihidro-1Himidazol-2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo, que comprende un compuesto de fórmula IV:

en donde:

(a) Q1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, equivalente de grupo funcional hidrógeno, y nil;

(b) Q2 se selecciona de hidrógeno o equivalente de grupo funcional hidrógeno;

(c) Q3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, equivalente de grupo funcional hidrógeno, y nil;

(d) R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, nitro, (diclorometileno) amino, y formilamina;

(e) Q6 se selecciona de hidrógeno o equivalente de grupo funcional hidrógeno; y

(f) R7 se selecciona del grupo que consiste de ácido carboxílico, amida, y ciano;

(g) a condición de que cuando R7 es ácido carboxílico, R5 no es (diclorometilen) amino;

(h) a condición de que cuando R7 es amida, R5 no es (diclorometilen) amino o hidrógeno; y

(i) a condición de que Q1 o Q3 es nil, pero Q1 y Q3 no son nil.

(j) o tautómero del mismo.

El compuesto de fórmula IV se puede seleccionar del grupo que consiste de: ácido 7-Metil-1H-benc-imidazol-4carboxílico; ácido 7-Metil-6-nitro-1H-bencimidazol-4-carboxílico; ácido 6- (Formilamino) -7-metil-1H-benc-imidazol-4carboxílico; 6- (Formilamino) -7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo; ácido 6-Amino-7-metil-1H-benc-imidazol-4carboxílico; 6-Amino-7-metil-1H-bencimidazol-4-carboxamida; 7-metil-6-nitro-1H-bencimidazol-4-carboxamida; y 6[ (Diclorometilen) amino]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo, y 6-Amino-7-metil-1H-benzimidazol-4-carbonitrilo sustancialmente libre de 2, 3, 7-triamino-4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo.

Se describe adicionalmente una composición útil como un intermediario en la síntesis de 6-[ (4, 5-Dihidro-1H-imidazol2-il) amino-]-7-metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo,... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparación de un compuesto de fórmula (II) o tautómero del mismo:

en donde: 5 (a) Q1 y Q3 son cada uno independientemente hidrógeno

(b) Q2 es hidrógeno;

(c) R4 se selecciona del grupo que consiste de amida, ácido carboxílico, y ciano

(d) Q5 es hidrógeno;

(e) R6 se selecciona del grupo que consiste de amino, nitro and formilamino; y 10 (f) R7 es metilo;

(g) o tautómero del mismo; que comprende: a) proveer un compuesto de fórmula (I) :

en donde:

(a) X e Y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de nitro, amino and formilamino;

(b) R4 se selecciona del grupo que consiste de ácido carboxílico y ciano;

(c) Q5 es hidrógeno;

(d) R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino y nitro; 20 (e) R7 es metilo;

(f) a condición de que uno de X o Y es formilamino; y

b) ciclizar el compuesto de fórmula (I) en un solo recipiente utilizando un catalizador de hidrogenación de metal no ferroso, en la presencia de hidrógeno o un donante de hidrógeno, y opcionalmente un agente de ciclización, dando el compuesto de fórmula (II) sustancialmente libre de derivados de fenazina.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el donante de hidrógeno y el agente de ciclización son ambos ácido fórmico y el catalizador de hidrogenación de metal no ferroso es platino sobre carbono sulfurado.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde

(a) el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de ácido 3-Formilamino-4-metil-2-nitrobenzoico; y

(b) el compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste de 6-Amino-7-metil-1H-bencimidazol-4carbonitrilo; y ácido 7-Metil-1H-bencimidazol-4-carboxílico.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 3, en donde el compuesto de fórmula (II) comprende menos de 2 partes por millón de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:

2, 3, 7-tri (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 7-amino-2, 3-di (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9fenazinadicarbonitrilo; 3-amino-2, 7-di (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 2-amino-3, 7-di (formilamino) 4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 2, 3-diamino-7- (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 2, 7-diamino

3- (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo; 3, 7-diamino-2- (formilamino) -4, 6-dimetil-1, 9fenazinadicarbonitrilo; y 2, 3, 7-triamino-4, 6-dimetil-1, 9-fenazinadicarbonitrilo.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que comprende el acoplamiento del intermediario 6-amino-7metil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo de Fórmula II con metil éster del ácido 4, 5-dihidro-2- (metiltio) -1H-imidazol-1carboxílico de cadena lateral para producir el metil éster del ácido 2- (7-ciano-4-metil-1H-bencimidazol-5-il-imino)

imidazolina-1-carboxílico y a continuación desprotección del mismo para producir 6-