Métodos y agentes para preparar agentes de fluoración radiomarcados con 18F.

Un método para preparar un agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro,

que tiene la fórmula [QnM]x+(18F-)x, en la cual:

cada Q es independientemente un resto orgánico que comprende un alquilo, un heteroalquilo, un arilo, unheteroarilo, un alquenilo, un alquinilo o un polímero,

n es un número entero de forma que [QnM] porta al menos una carga formal positiva,

M es un resto capaz de soportar una carga positiva, y

x es un número entero que representa la(s) carga(s) formal(es) positiva(s), +, portada(s) por el [QnM];comprendiendo el método:

una reacción nucleofílica de una sal de fluoruro radiomarcado con 18F hidratado con un compuesto portadorinsaturado en un disolvente aprótico polar anhidro, en que el compuesto portador insaturado es un compuestoaromático con deficiencia de electrones, un compuesto heteroaromático o un compuesto heteroaromático condeficiencia de electrones; para producir un compuesto portador radiomarcado con 18 F; y hacer reaccionar elcompuesto portador radiomarcado con 18F con una composición nucleofílica que tiene la fórmula [QnM]x+Ax en la queA es un nucleófilo, en una segunda reacción nucleofílica para producir el agente de fluoración radiomarcado con 18Fanhidro.

Métodos y agentes para preparar agentes de fluoración radiomarcados con 18F

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a agentes de fluoración radiomarcados con 18F y métodos para su producción y uso.

La medicina nuclear usa una diversidad de radionúclidos incorporados en compuestos específicos para la formación de imágenes de diagnóstico y aplicaciones terapéuticas como tomografía de emisión de positrones y tratamiento del cáncer. La tomografía de emisión de positrones (PET) es una técnica de formación de imágenes no invasiva, funcional y metabólica mediante la cual la disminución de un fármaco radioactivo, por ejemplo, un producto radiofarmacéutico o radiotrazador, permite que se formen imágenes de tejidos corporales en seres humanos y animales. Para realizar una exploración de PE, se administra un isotopo trazador radioactivo de vida corta que ha sido incorporado en una molécula metabólicamente activa a un paciente o sujeto. A continuación de un período de espera en el que el radiotrazador resulta concentrado en el (o los) tejido (s) de interés, el paciente o sujeto es colocado en un escáner de formación de imágenes. La disminución del radio trazador es verificada detectando la emisión de rayos gamma que resultan de un acontecimiento de aniquilación en el que un positrón colisiona con un electrón dando lugar a dos fotones. Como son producidos dos rayos gamma a partir de cada acontecimiento de disminución, y como estos rayos son emitidos a ángulos de casi 180º uno respecto a otro, la colocación de la molécula de fármaco radiotrazador debe ser determinada y puede ser reconstruida la imagen tridimensional de la distribución del tejido de la molécula del fármaco radiotrazador. Las aplicaciones terapéuticas usan productos radiofarmacéuticos que suministran un isotopo radioactivo a un tejido diana. A medida que disminuye el isotopo radioactivo, se destruye el tejido.

La síntesis del radionúclido es un componente crítico en la fabricación del radiotrazador o producto radiofarmacéutico acabado. Un radioisótopo comúnmente usado para PET es un radioisótopo de flúor, 18F. El radioisótopo 18F de flúor disminuye con una semivida de aproximadamente 110 minutos. Un método para generar 18F es mediante bombardeo de una diana de agua marcada con 18O con un haz de protones a partir de un ciclotrón usando una reacción (p, n) en el 18O para producir 18F en forma de una ácido fluorhídrico (HF) marcado. El ión de fluoruro radioactivo (18F) debe ser seguidamente incorporado rápidamente en una molécula de fármaco mediante una serie de reacciones químicas y seguidamente purificado y administrado a un paciente o sujeto. La velocidad y la eficacia son esenciales para preparar productos radiofarmacéuticos y radiotrazadores porque dictan la cantidad de isotopo radioactivo disponible en el producto radiofarmacéutico o radiotrazador y, consecuentemente, la calidad de la formación de imágenes y la dosis de radiotrazador. Actualmente, los productos radiofarmacéuticos o radiotrazadores fluorados se preparan lo más a menudo a partir de sales de 18F, como fluoruro de potasio, que son producidas generalmente en un estado hidratado después de la reacción nuclear. La sales de fluoruros hidratados, sin embargo, son tan solo débilmente reactivas. Debido a la débil reactividad de las sales de fluoruros hidratados, se emplean condiciones de reacción relativamente enérgicas (por ejemplo, temperaturas elevadas, disolventes de puntos de ebullición elevados) y agentes secuestrantes de cationes relativamente caros para incorporar 18F en un intermedio de fármaco radiofarmacéutico o radiotrazador. Adicionalmente, estas sales a menudo son “activadas” mediante la adición de criptandos, como Kr y ptofix 222, para complejar el catión y elevar la nucleofilicidad del fluoruro. Incluso usando estas condiciones enérgicas y agentes caros, algunas clases de fármacos deseables no pueden ser preparados usando 18F en el marco de tiempo extremadamente corto requerido para que estos fármacos 45 sean útiles. Consecuentemente, hay una necesidad de preparar productos radiofarmacéuticos y radiotrazadores marcados con 18F de forma más eficaz y rápida de lo que permiten las técnicas actuales.

Jae Min Jeong et al en “Synthesis of No-Carrier-Added [18F]Fluoroacetate”, Journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals, Vol 39, nº. 5, 1 de enero de 1997, páginas 395-300, describen la preparación de [18F]fluoruro 50 de tetrabutilaminio.

La solicitud de patente de EE.UU. nº 2006/0089514 describe un método nuevo para producir sales y reactivos de fluoruros orgánicos anhídros y nuevas sales y reactivos de fluoruros orgánicos anhidros. Previamente, había una creencia entre los expertos en la técnica de que era improbable de que las sales de fluoruro de tetraalquilamonio 55 anhidro puro se hubieran producido alguna vez en el caso de iones amonios susceptibles a eliminaciones E2. El método de la solicitud de patente de EE.UU. serie 2006/0089514 implica una reacción de una etapa llevada a cabo a bajas temperaturas (-35ºC) hasta temperatura ambiente y usa un compuesto fluorado con un gran número de átomos de flúor por peso unitario, por ejemplo, hexafluorobenceno, octafluoronaftaleno, pentafluorobenzonitrilo, pentafluoropiridina y decafluorobifenilo, para sintetizar una sal de fluoruro anhidro. El objeto del método y las sales y

reactivos de fluoruros orgánicos descritos en la solicitud de patente de EE.UU. serie 2006/0089514, por lo tanto son los de producir sales de fluoruros orgánicos verdaderamente anhidros.

Breve sumario de la invención 65 Por lo tanto, brevemente, la presente invención se dirige a un método según la reivindicación 1.

La presente invención se dirige adicionalmente a un método para preparar un agente de fluoración radiomarcado con 18F haciendo reaccionar una fuente de iones fluoruros marcados con 18F hidratados con un compuesto portador insaturado en una reacción nucleofílica, en la que al menos un ion de fluoruro radiomarcado con 18F de la fuente de iones fluoruros radiomarcados con 18F hidratados sustituye al menos un grupo lábil del compuesto portador

insaturado para producir un compuesto portador radiomarcado con 18F; tratar el compuesto portador radiomarcado con 18F para producir una mezcla no acuosa del compuesto portador radiomarcado con 18F en un disolvente y hacer reaccionar el compuesto portador radiomarcado con 18F con una composición nucleofílica en una segunda reacción nucleofílica, en a que al menos un ion fluoruro radiomarcado con 18F del compuesto portador radiomarcado con 18F es sustituido por al menos un nucleófilo de la composición nucleofílica para producir el agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro.

La presente invención se dirige también a un agente de fluoración marcado con 18F anhidro que tiene la fórmula [QnM]x+ (18F-) x, en la que M es un resto capaz de soportar una carga formal positiva, los grupos Q son independientemente restos orgánicos variados, N es un número entero de forma que el [QnM] porta al menos una carga positiva y x es un número entero que define el número de carga (s) positiva (s) formal (es) , +, portada (s) por el [QnM].

La presente invención puede ser usada en un método para la formación de imágenes en un sujeto mediante tomografía de electrón-positrón usando un radiotrazador fluorado radiomarcado con 18F preparando un radiotrazador fluorado radiomarcado con 18F preparado mediante una reacción nucleofílica de una fuente de iones fluoruros radiomarcados con 18F hidratados con un compuesto portador insaturado, en que al menos un ion fluoruro radiomarcado con 18F de la fuente de iones fluoruros radiomarcados con 18F hidratados sustituye al menos a un grupo lábil del compuesto portador insaturado para producir un compuesto portador radiomarcado con 18F; tratar el compuesto portador radiomarcado con 18F para producir una mezcla no acuosa del compuesto portador

radiomarcado con 18F en un disolvente y hacer reaccionar el compuesto portador radiomarcado con 18F con una composición nucleofílica en una segunda reacción nucleofílica, en la que al menos un ión fluoruro radiomarcado con18F del compuesto portador radiomarcado con 18F es sustituido con al menos un nucleófilo de la composición nucleofílica para producir un agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro; hacer reaccionar el agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro con un intermedio de fármaco para producir un radiotrazador fluorado con 18F; administrar el radiotrazador fluorado marcado con 18F a un sujeto y formar imágenes en el sujeto mediante tomografía electrónica de positrones.

La presente invención puede ser usada en un método para... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro, que tiene la fórmula [QnM]x+ (18F) x, en la cual:

cada Q es independientemente un resto orgánico que comprende un alquilo, un heteroalquilo, un arilo, un heteroarilo, un alquenilo, un alquinilo o un polímero,

n es un número entero de forma que [QnM] porta al menos una carga formal positiva, 10 M es un resto capaz de soportar una carga positiva, y

x es un número entero que representa la (s) carga (s) formal (es) positiva (s) , +, portada (s) por el [QnM];

comprendiendo el método:

una reacción nucleofílica de una sal de fluoruro radiomarcado con 18F hidratado con un compuesto portador insaturado en un disolvente aprótico polar anhidro, en que el compuesto portador insaturado es un compuesto aromático con deficiencia de electrones, un compuesto heteroaromático o un compuesto heteroaromático con deficiencia de electrones; para producir un compuesto portador radiomarcado con 18F; y hacer reaccionar el compuesto portador radiomarcado con 18F con una composición nucleofílica que tiene la fórmula [QnM]x+Ax en la que A es un nucleófilo, en una segunda reacción nucleofílica para producir el agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro.

2. Un método como se expone en la reivindicación 1, en el que M es nitrógeno, fósforo, cobalto, paladio, yodo, arsénico, antimonio o un complejo de metales de transición.

3. Un método como se expone en la reivindicación 1, en el que el disolvente aprótico polar anhidro es acetonitrilo, tetrahidorfurano, dimetil-sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, dietil-éter,

dioxano, dimetoxietano, metil-terc-butil-éter, N-metilpirrolidinona, benzonitrilo, nitrobenceno, clorobenceno o butironitrilo.

4. Un método como se expone en la reivindicación 1, en el que al menos un ion fluoruro radiomarcado con 18F de la fuente de iones fluoruros radiomarcados con 18F hidratados sustituye al menos a un grupo lábil del compuesto 35 portador insaturado mediante una reacción de sustitución aromática nucleofílica.

5. Un método como se expone en la reivindicación 4, en el que cada uno de al menos un grupo lábil de un compuesto portador insaturado es un sulfonato, un sulfato, un haluro, un carboxilato, un nitrato, un nitrito, un cianato, un isocianato, una azida, un tiocianato, un éter, una amina, una fosfina o una molécula con nitrógeno.

6. Un método como se expone en la reivindicación 1, en el que al menos un nucleófilo de la composición nucleofílica es un cianuro, un tiocianato, un fenóxido, un arilalcóxido, un tiolato, un enolato, un anión de imida, anión imida, un isotiocianato, una fosfina o una amina.

7. Un agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro que tiene la fórmula [QnM]x+ (18F-) x, en la que M es un resto capaz de soportar una carga positiva, cada Q es independientemente un resto orgánico que comprende un alquilo, un heteroalquilo, un arilo, un heteroarilo, un alquenilo, un alquinilo o un polímero, n es un número entero de forma que [QnM] porta al menos una carga formal positiva y x es un número entero que representa el número de carga (s) formal (es) positiva (s) , +, portada (s) por el [QnM].

8. Un método para preparar un compuesto radiofarmacéutico fluorado radiomarcado con 18F, comprendiendo dicho método preparar un agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro que tiene la fórmula [QnM]x+ (18F-) x, de acuerdo con el método de la reivindicación 1 y hacer reaccionar el agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro con un intermedio de fármaco para producir un compuesto radiofarmacéutico fluorado radiomarcado con 18F.

9. Un método para preparar un radiotrazador fluorado radiomarcado con 18F, comprendiendo dicho método preparar un agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro que tiene la fórmula [QnM]x+ (18F-) x, de acuerdo con el método de la reivindicación 1 y hacer reaccionar el agente de fluoración radiomarcado con 18F anhidro con un intermedio de fármaco para producir un radiotrazador fluorado radiomarcado con 18F.