Método y sistema para eliminar el inhibidor de citoquina en pacientes.

Un dispositivo extracorporal que tiene inmovilizadas en el una molecula que se une al receptor 1 soluble de TNF y una molecula que se une al receptor 2 soluble de TNF,

en el que el dispositivo es una columna adsorbente que elimina selectivamente dichos receptores solubles de citoquina de la sangre o plasma.

Antecedentes de la Invención

[0001] La invención presente se ubica generalmente en el campo de la mejora de una respuesta inmune, y se refiere particularmente a la eliminación de inhibidores de TNF en un paciente, tal como un paciente de cáncer, para promover la inflamación y por ello inducir la remisión del cáncer.

[0002] La terapia convencional del cáncer se basa en el uso de medicamentos y/o radiaciones que destruyen las células replicantes, que se espera sea más rápido que los agentes destruyendo las células normales del paciente. La cirugía se ha utilizado para reducir la dimensión del tumor, pero ha tenido poco impacto una vez que el tumor ha hecho metástasis. La radiación es únicamente efectiva en un área localizada.

[0003] Los tratamientos pueden por sí mismos matar al paciente en ausencia de una terapia de mantenimiento. Por ejemplo, en el caso de algunos tipos de cáncer, los transplantes de médula ósea se han utilizado para mantener al paciente después del tratamiento con niveles de quimioterapia que podrían resultar fatales. Sin embargo no se ha probado su eficacia en el tratamiento de tumores sólidos. Para el tratamiento de cánceres agresivos se han utilizado cócteles de diversos agentes quimio- terapéuticos y combinaciones de dosis muy altas de quimioterapia con agentes restauradores, por ejemplo, el factor de estimulación de colonias granulocito- macrófago ("GM-CSF"), la eritropoyetina, el factor de estimulación del granulocito de trombopoyetina (G-CSF), el factor de estimulación de colonia de macrófagos (M- CSF) y el factor de células madre (SCF), para restaurar los niveles de plaquetas y glóbulos blancos. Aún mediante el uso de terapia restrictiva o de apoyo, los efectos secundarios son graves.

[0004] Se han probado otros tratamientos en un intento por mejorar la mortalidad y la morbilidad. Se han intentado vacunas para estimular el sistema inmunológico del paciente, pero sin mucho éxito. Se han utilizado citoquinas solas o en combinación, tales como el factor de necrosis del tumor, el interferón gamma y la interleuquina-2 (IL-2) para eliminar cánceres, pero no han producido su cura. Más recientemente,

se han probado compuestos anti-angiogénicos tales como la talidomida, en casos de uso compasivo y han mostrado remisión del tumor. En estudios con animales, se han utilizado compuestos que inducen un estado pro-coagulante, tales como un inhibidor de proteína C, para causar la remisión del tumor. Los nuevos estudios han mostrado que los inhibidores de los receptores de citoquina, tales como los receptores del factor de necrosis del tumor (TNFRs) que se liberan de las células tumorales en forma soluble, en altas concentraciones con relación a células normales, pueden restaurar el ataque del sistema inmunológico a las células tumorales (Jablonska and Peitruska, Arch. Immunol. Ther.Exp. (Warsz) 1997, 45_(5,6), 449-453; Chen, et.al., J. Neuropathol, Exp. Neurol. 1997, 56_(5), 541-550)

[0005] La Patente E.E.U.U. No. 4 708 713 a Lentz (D1), describe un método alternativo para el tratamiento del cáncer, que implica ultraforesis para eliminar compuestos en base al peso molecular, lo que promueve un ataque inmunológico a los tumores a partir de los propios glóbulos blancos del paciente.

[0006] En otra publicación, Lentz describe además el papel de la aféresis terapéutica en el tratamiento de cáncer (Lentz, Therapeutic Apheresis 1999, 3(3), 40-49).

[0007] Además, Selinsky et al describen la inhibición polifacética de mecanismos inmunes antitumorales por el receptor tipo 1 soluble del TNF (Selinsky et al Immunology 1998, 94:88-93).

[0008] Gatanaga et al describen la purificación y caracterización de un inhibidor (receptor soluble del TNF) para TNF y linfotoxina obtenido de ultrafiltrados de suero de pacientes humanos de cáncer (Gatanaga et al (1990) Proc Nal Acad Sci (USA 1990, 87, 8781-84).

[0009] Tetta et al. Describen la filtración continua de plasma acoplada con sorbentes (Tetta et al., Kidney International 1998, 53(66), 186-189).

[0010] A pesar de todos estos esfuerzos, muchos pacientes mueren de cáncer; otros son terriblemente mutilados. Es poco probable que sea efectiva una terapia única para la cura de todo tipo de cánceres.

[0011] Es por tanto un objeto de la invención presente aportar un sistema para el tratamiento de tumores sólidos.

[0012] Es un objeto adicional de la invención presente proporcionar un método y composiciones que no impliquen quimioterapia sistémica no-selectiva, extremadamente tóxica.

Resumen de la Invención

[0013] Se ha desarrollado un método para tratar trastornos caracterizados por la producción de receptores solubles de TNF, tales como muchos tipos de cáncer, y ciertas enfermedades tales como VIH, donde la enfermedad inmunosuprime al paciente. En la realización preferida, la sangre del paciente es pasada a través de una columna que tiene anticuerpos inmovilizados en ella, que ligan y eliminan las moléculas de receptor soluble de TNF. El proceso puede realizarse solamente o en combinación con otras terapias, incluyendo radiación, quimioterapia (local o sistémica, por ejemplo, tratamientos usando agentes alquilantes, doxirubicina, carboplatino, cisplatino, y taxol, y otros medicamentos que pueden ser sinérgicos en efecto con citoquinas desbloqueadas; o factores anti-angiogénicos. Pueden usarse anticuerpos que son inmunoreactivos con uno o más de los siguientes: el receptor-1 del factor de necrosis de tejido (TNFR-1) y el receptor-2 del factor de necrosis de tejido (TNFR-2), El paciente es preferiblemente tratado diariamente durante al menos tres semanas, y realizados ensayos diagnósticos para verificar que ha habido contracción de los tumores, después el régimen de tratamiento se repite según se necesite.

[0014] La invención es definida por las reivindicaciones.

Descripción Detallada de la Invención

[0015] Los mecanismos de eliminación innatos, naturales y específicos para antígenos representan el mejor arsenal para tratar con las células de melanoma in vitro y in vivo. Es fundamental para estos mecanismos destructores celulares el factor de necrosis de tumor (TNF-), una citoquina inflamatoria producida por macrófagos y células mononucleares más tempranas y TNF-, una citoquina relacionada producida y secretada por linfocitos T asesinos con receptores específicos para antígenos altamente selectivos, Oíd L.J., Antitumor activity of microbial products and tumos necrosis factor, y Bonavida B. et al., (eds): Tumor Necrosis Factor/Cachecin and Related Cytikines, Basell, Karger, 1988, p 7; Haranaka K., et al, Cytotoxic activity of tumor necrosis factor (TNF) on human cáncer cells in Vitro, Jpn. J Exp. Med. 1981; 51: 191; Urban J.L.II, et al, Tumor necrosis factor: A potent effector molecule for tumor cell killing by activated macrophages, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1986; 83- 5233; Philip R., et el., Tumor necrosis factor as immunomodulator and mediator of monocyte cytotoxicity induced by itself, Gamma-interferon and lnterleukin-1, Nature

1986; 323:86; Ziegler-Heitbrock H.W., et el., Tumor necrosis factor as effector molecule in monocyte-mediated cytotoxicity, Cáncer Res. 1986; 46:5947; y Feinman R., et al., Tumor necrosis factor is a important mediator of tumor cell killing by human monocytes, J Immunol, 1987; 138:365. Derivan de miles de millones de clones, cada uno con su especificidad propia. Así, un clon de estos linfocitos derivados del timo da lugar a asesinos T (linfocitos citotóxicos), u otras clases funcionales, cada una con una especificad del clon padre. Sus mecanismos están relacionados a ambas toxicidades de tumor celular dependiente e independiente de anticuerpos.Los receptores para TNF en células neoplásicas, infectadas por virus, maduras u otras que sean por otra parte objetivo para destrucción pueden ser a la vez una bendición y una maldición. En un papel positivo, permiten la unión de TNF a la superficie para internalización y destrucción de la célula. Desgraciadamente esta hipótesis receptora tiene un doble filo. Ciertas células neoplásicas tales como melanomas activos secretan grandes cantidades de estos receptores (sTNF-R1 y sTNF-R2) que rápidamente captan TNF antes que pueda situarse en la proximidad de la célula. Haranaka K., et al., Cytotoxic activity of tumor necrosis factor (TNF) on human cáncer cells in Vitro, Jpn. J Exp. Med. 1981; 51:191; Urban J.L.II, et al, Tumor necrosis factor: A potent effector molecule for tumor cell killing by activated macrophages, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1986; 83-5233; Philip R., et el., Tumor necrosis factor as immunomodulator and mediator of monocyte cytotoxicity induced by itself, Gamma- interferon and lnterleukin-1, Nature 1986; 323:86; Ziegler-Heitbrock H.W., et... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo extracorporal que tiene inmovilizadas en él una molécula que se une al receptor 1 soluble de TNF y una molécula que se une al receptor 2 soluble de TNF, en el que el dispositivo es una columna adsorbente que elimina selectivamente dichos receptores solubles de citoquina de la sangre o plasma.

2. El dispositivo extracorporal de la Reivindicación 1, en el que las moléculas y el dispositivo han sido esterilizados y se ha eliminado endotoxina de las moléculas y el dispositivo.

3. El dispositivo extracorporal de cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 2, en el que las moléculas están inmovilizadas en un filtro o columna a través del cual la sangre o plasma del paciente es circulada antes de ser devuelta al paciente.

4. El dispositivo extracorporal de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que las moléculas son una citoquina, un epítopo de ella o un anticuerpo para el receptor.

5. El dispositivo extracorporal de la Reivindicación 4, en el que en el que el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo de cadena simple.

6. Uso de una molécula que se une al receptor 1 soluble de TNF y de una molécula que se une al receptor 2 soluble de TNF en la fabricación de un dispositivo extracorporal que tiene dichas moléculas inmovilizadas en él para eliminar dichos receptores de la sangre o plasma del paciente y por ello inducir una respuesta inmune contra tejido transformado, infectado o enfermo en el paciente al contactar la sangre o plasma del paciente con dichas moléculas en dicho dispositivo.

7. El uso de la Reivindicación 6, en el que las moléculas y/o el dispositivo están definidos como en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5.

8. Un método para eliminar el receptor 1 soluble de TNF y el receptor 2 soluble de TNF de la sangre o plasma de un paciente in vitro, dicho método comprendiendo poner en contacto la sangre o plasma de dicho paciente con una molécula que se une al receptor 1 soluble de TNF y una molécula que se une al receptor 2 soluble de TNF para eliminar dichos receptores, en el que las moléculas están inmovilizadas en un dispositivo extracorporal.

9. El método de la Reivindicación 8, en el que las moléculas y/o el dispositivo se definen como en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5.

10. Una molécula que se une al. receptor 1 soluble de TNF y una molécula que se une al receptor 2 soluble de TNF para uso en un método para inducir una respuesta inmune contra un tumor sólido de un paciente, en donde las moléculas están Inmovilizadas en un dispositivo extracorporal y en donde dicho método comprende poner en contacto la sangre o plasma de dicho paciente con dichas moléculas para eliminar dichos receptores.

11. Las moléculas de la Reivindicación 10, en donde las moléculas y/o el dispositivo se definen como en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5.

12. Las moléculas de cualquiera de las Reivindicaciones 10 u 11, en donde dicho método se combina con una terapia adyuvante o de combinación.