Método para extender la esperanza de vida y retrasar la aparición de enfermedad relacionada con la edad.

El uso no terapéutico de una cantidad efectiva de una composición de Oxaloacetato para reducir la grasa corporal en un organismo,

en donde el Oxaloacetato se refiere a ácido oxaloacético, la sal del ácido, u Oxaloacetato en una solución regulada, o mezclas de los mismos.

Método para extender la esperanza de vida y retrasar la aparición de enfermedad relacionada con la edad Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención es pertinente al uso no terapéutico de una cantidad efectiva de una composición de Oxaloacetato para reducir la grasa corporal en un organismo, y una cantidad efectiva de Oxaloacetato para su uso en el tratamiento del cáncer, la artritis y el endurecimiento de las articulaciones, tal como se define en las reivindicaciones. En este contexto, la divulgación se relaciona con la administración de Oxaloacetato para sobrerregular y subregular la expresión (es decir, la activación de genes) de los mismos genes beneficiosos que son activados en la restricción calórica. Los genes son activados mediante la imitación de las mismas condiciones intracelulares como se ven en la restricción calórica, pero sin la necesidad de reducir el consumo calórico.

Descripción de la técnica relacionada

Se han hecho muchos intentos para extender la esperanza de vida en organismos unicelulares y animales multicelulares. Estos intentos han incluido diversas intervenciones basadas nutricionalmente, suplementos vitamínicos, suplementos antioxidantes, ejercicio, hormonal, productos farmacéuticos y otros paradigmas (Lañe, M. et al. Nutritional Modulation of aging in nonhuman primates, 1999 The Journal of Nutrition, Health & Aging, Vol. 3, No. 2 pp 69-76). Mientras que estos intentos a veces resultan en una mejor salud, en los últimos 7 años, sólo la activación de genes beneficiosos ha provocado un incremento en la esperanza de vida. Han sido probados tres métodos de activación de genes beneficiosos para extender la esperanza de vida media y máxima: 1) la activación de genes por la restricción calórica (CR); 2) ciertos tipos de animales que recibieron ingeniería genética (la adición o eliminación artificial de genes); y 3) el uso de productos químicos que activan el gen Sir2 bajando las constantes de Michaelis, Km, de las enzimas Sir-2 para el cosustrato NAD+[24j. La CR es la limitación de las calorías totales derivadas de hidratos de carbono, grasas, o de proteínas a un nivel de 25% a 6% por debajo de la de los animales de control alimentados ad libitum (Koubova et al, How does calorie restriction work? 23 Genes & Development. Vol. 17 pp 212-221). El éxito en la ampliación de la esperanza de vida con la activación de genes por CR incluye un amplio rango de diferentes organismos, que incluyen la levadura, rotíferos, lebistes, arañas, moscas de la fruta, hámster, ratas, ratones y ahora está indica a extender la esperanza de vida de los primates (Lañe et al.; Koubova et al.; Lañe et al, Short-term calorie restriction improves disease-related markers in older male rhesus monkeys (Macaca mulatta) 1999 Mechanisms of Ageing and Development Vol. 112 pp 185-196). El éxito en la ampliación de la esperanza de vida con la ingeniería genética ha sido exitoso en la levadura, gusanos, moscas de la fruta y ratones (Hekimi, S. et al, Genetics and the Specificity of the Aging Process, Science. 23 Feb 28;299(5611):1351-4. Review; Guarente, L. SIR2 and aging- the exception that proves the rule, Trends Genet. 21 Jul;17(7):391-2; Tissenbaum, H et al. Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans, 21 Nature Vol 41 pp 227-23; Lin, S et al, Requirement of NAD and SIR2 for Life-Span Extensión by Calorie Restriction in Saccharomyces cerevisiae 2 Science Vol. 289 pp 294-297; Lin, S et al, Calorie restriction extends Saccharomyces cerevisiae lifespan by increasing respiration 22 Nature, Vol. 11 pp 244-248; Guarente, L. Mutant mice live longer, 1999 Nature Vol. 42 pp 243-245). El éxito en la ampliación de la esperanza de vida con productos químicos que reducen la constante de Michaelis de las enzimas para NAD se ha demostrado en levaduras y gusanos (Howitz et al., Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan, Nature 425: 191-196; Wood et al., Sirtuin activators mimic calorie restriction and delay ageing in metazoans, Nature, Volume 43, 5 August 24). En todos los casos, la ampliación de la esperanza de vida requiere la activación de genes beneficiosos.

Es significativo que la CR trabaja en una amplia gama de organismos tales, desde los unicelulares hasta los muy complejos (incluyendo primates). El amplio rango de éxito de la CR indica que el proceso de extensión de la vida se basa en los efectos dentro de las células individuales de los organismos, y que el proceso que permite la extensión de la esperanza de vida se preserva entre especies. En roedores, la extensión en la esperanza de vida puede acercarse al 5% (Koubova et al.). Esta esperanza de vida tiene un precio, sin embargo, ya que el organismo necesita ser alimentado por lo menos 25% menos calorías de lo que consumiría normalmente.

Los beneficios de la CR son numerosos. Además de la extensión de la esperanza de vida, también se retrasan los inicios de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, llevando a un organismo más saludable por más tiempo. En los mamíferos, la CR retrasa toda la enfermedad renal, enfermedad autoinmune y la diabetes. La CR reduce la pérdida de neuronas asociada con la edad en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Koubova et al.). También se observa que incluso la CR moderada disminuye el riesgo de cáncer en mamíferos (Mai, V. Even Modérate Calorie Restriction Lowers Cáncer Risk in Mice, Experimental Biology Conference 22 April 23 meeting). Además, se han observado que los mamíferos con CR tienen menos grasa corporal (Picard, et al., Sirtl promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing ppar gama, Nature, Vol. 429, 17 June 24.). Ha sido demostrado que la CR mejora la reparación del ADN en la piel y otros tejidos después de la

exposición a la luz ultravioleta (Lipman et al, "The influence of dietary restriction on DNA repair in rodents: a preliminary study", Mech Ageing Dev 1989: 48: 135-43; Weraarchakul et al, "The effect of aging and dietary restriction on DNA repair", Exp Cell Res 1989; 181:197-24; Licastro et al, "Effect of dietary restriction upon the age- associated decline of lymphocyte DNA repair activity in mice", Age 1988: 11: 48-52; Srivastava et al, "Decreased fidelity of DNA polymerases and decreased DNA excisión repair in aging mice: Effects of caloric restriction", Biochem Biophys Res Commun 1992: 182: 712-21; Tilley et al, "Enhanced unscheduled DNA synthesis by secondary cultures of lung cells established from calorically restricted aged rats", Mech Ageing Dev 1992: 63" 165-76). La reparación del ADN es crítica para la reparación de la piel y para prevenir el envejecimiento de la piel. También reduce la incidencia de cáncer de piel. Los estudios de humanos sometidos a CR durante 3 a 15 años han demostrado que reduce el riesgo para la aterosclerosis, junto con reducciones en la glucosa en ayunas, insulina en ayunas, los niveles de Hs- CRP, presión arterial sistólica y diastólica, los triglicéridos, el colesterol total y colesterol LDL en comparación con controles equivalentes emparejados por edad (Fontana, et al, "Long-term calorie restriction is highly effective ¡n reducingthe risk for atherosclerosis in humans, PNAS, April 27, 24, Vol.11, no. 17, pp 6659-6663).

Los beneficios de la CR no se deben a antioxidantes de dieta, así como agentes únicos o combinaciones de antioxidantes no producen un incremento en la esperanza de vida o el retraso de la tumorigénesis y otras enfermedades relacionadas con la edad. En lugar de ello, la CR funciona debido a los cambios de señalización que activan la expresión de genes que reducen la proliferación celular o incrementan la apoptosis. Múltiples genes involucrados en la cadena de transporte de electrones, la respuesta inmune, el recambio de proteínas y la síntesis de proteínas son cambiados en la CR (Lee, et al., The impact of a-L¡po¡c Acid, Coenzyme Q1, and Caloric Restriction on Ufe Span and Gene Expression Patterns in Mice, Free Radical Biology & Medicine, Vol. 36, No. 8, pp. 143-157, 24). Masternak et al muestra que los genes relacionados con la insulina y factor 1 de crecimiento de la insulina (IGF1) se alteran incluyendo PPAR, un gen sugerido para desempeñar un papel importante en el control metabólico y la acumulación y la preservación de las células de almacenamiento de grasa. (Masternak, et. al., Divergent Effects of Caloric Restriction on Gene Expression ¡n Normal and Long-Lived Mice, Journal of Genontology, 24, Vol. 59A, No. 8, 784-788). La actividad de los genes FOXO también han demostrado cambiar bajo la restricción calórica. (Daitoku, et al., Silent information regulator 2 potentates Foxol-mediated transcription through ¡ts deacetylase activity, PNAS, July 6, 24).

1. El uso no terapéutico de una cantidad efectiva de una composición de Oxaloacetato para reducir la grasa corporal en un organismo, en donde el Oxaloacetato se refiere a ácido oxaloacético, la sal del ácido, u Oxaloacetato en una solución regulada, o mezclas de los mismos.

2. El uso no terapéutico de la reivindicación 1, en donde dicha composición es formulada para administración oral, administración tópica o administración parenteral.

3. El uso no terapéutico de la reivindicación 1, en donde dicha composición es formulada con un regulador.

4. El uso no terapéutico de la reivindicación 1, en donde dicho organismo es un mamífero, preferiblemente un humano.

5. Una cantidad eficaz de Oxaloacetato para uso en el tratamiento de cáncer, artritis, endurecimiento de las articulaciones, en donde Oxaloacetato se refiere a ácido oxaloacético, la sal del ácido, u Oxaloacetato en una solución regulada, o mezclas de los mismos.

6. El Oxaloacetato para uso de la reivindicación 5, donde dicho compuesto es formulado para administración oral, tópica o parenteral.

7. El Oxaloacetato para uso de la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es formulado con un regulador.

8. El Oxaloacetato para uso de la reivindicación 5, en donde dicho organismo es un mamífero, preferiblemente un humano.

9. El Oxaloacetato para uso de la reivindicación 5 que comprende además administrar un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente quimioterapéutico, una antihistamina, proteína, enzima, hormona, antiinflamatorios no esteroidales, un compuesto inmunoestimulador y un esteroide.

1. El Oxaloacetato para uso de la reivindicación 9, en donde dicho agente terapéutico es administrado separadamente de dicho compuesto o en donde dicho agente terapéutico es administrado sustancialmente de forma contemporánea con dicho compuesto.

11. Una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición de Oxaloacetato para uso en el tratamiento del cáncer, en donde Oxaloacetato se refiere a ácido oxaloacético, la sal del ácido, u Oxaloacetato en una solución regulada, o mezclas de los mismos.

12. La composición para uso de la reivindicación 11, que comprende además administrar un agente quimioterapéutico, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste de ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, estramustina, ifosfamida, prednimustina, busulfán, tiotepa, carmustina, lomustina, metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracilo, vinblastina, vincristina, vindesina, etopósido, tenipósido, dactinomucina, doxorubina, dunorubicina, epirrubicina, bleomicina, nitomicina, cisplatino, carboplatino, procarbazina, amacrina, mitoxantrona, tamoxifen, nilutamid, y aminoglutemida.

13. La composición para uso de la reivindicación 11, en donde dicha composición es administrada por vía oral o parenteral.

14. La composición para uso de la reivindicación 12, en donde dicho agente quimioterapéutico es administrado antes de la administración del compuesto, o en donde dicho agente quimioterapéutico es administrado después de administrar dicho compuesto, o en donde dicho agente quimioterapéutico es administrado sustancialmente de forma contemporánea con dicho compuesto.

15. La composición para uso de la reivindicación 11, en donde dicho cáncer es seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de tumor sólido maligno primario y metastásico y una malignidad hematológica, preferiblemente en donde dicha malignidad hematológica es seleccionada del grupo que consiste de leucemia mielogenosa aguda y crónica, leucemia linfática aguda y crónica, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm, leucemia de células vellosas, síndrome mielodisplásico, policitemia vera y trombocitosis esencial.