Mejora de la solubilidad de una preparación que contiene olmesartán medoxomilo.

Una composición farmacéutica que contiene (A) olmesartán medoxomilo y (B) amlodipina como principios activos y (C) un excipiente que contiene calcio,

en la que el componente (C) es uno o más tipos de compuestos seleccionados de carmelosa cálcica, silicato cálcico, carbonato cálcico, ascorbato cálcico, cloruro cálcico y estearato cálcico.

Mejora de la solubilidad de una preparación que contiene olmesartán medoxomilo Campo técnico La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene olmesartán medoxomilo y amlodipina.

Técnica antecedente Los antagonistas del receptor de angiotensina II y los antagonistas del canal de calcio actualmente se usan ampliamente como fármacos para tratar o prevenir la hipertensión o la enfermedad cardiaca. Los antagonistas del receptor de angiotensina II, que son inhibidores de la renina-angiotensina, son particularmente eficaces contra la hipertensión renina-dependiente, y demuestran una acción protectora contra el daño cardiovascular o renal. Los antagonistas del canal de calcio tienen una acción natriurética además de una acción vasodilatadora, y también son eficaces contra la hipertensión (renina-independiente) por retención de fluidos corporal. Se espera por lo tanto que el uso combinado de un antagonista del receptor de angiotensina II y un antagonista del canal de calcio rendiría una acción antagonista del canal de calcio y una acción natriurética secundaria en los músculos lisos vasculares debido al antagonista del canal de calcio además del efecto inhibidor en el sistema renina-angiotensina debido al antagonista del receptor de angiotensina II, que haría posible inhibir múltiples factores de hipertensión simultáneamente, y que esta combinación demostraría efectos terapéuticos o preventivos estables y suficientes contra la hipertensión, independientemente de la causa de la enfermedad.

Los diuréticos de tiazida también se usan ampliamente como fármacos para tratar o prevenir la hipertensión o la enfermedad cardiaca. Su efecto diurético hace a los diuréticos de tiazida eficaces para el tratamiento de la hipertensión. Se espera por lo tanto que el uso combinado de un antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético de tiazida haría posible inhibir múltiples factores de hipertensión simultáneamente debido a la acción diurética del diurético de tiazida además del efecto inhibidor en el sistema renina-angiotensina debido al antagonista del receptor de angiotensina II, y que esta combinación demostraría efectos terapéuticos o preventivos estables y suficientes contra la hipertensión, independientemente de la causa de la enfermedad.

El 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[2’- (1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-ilmetil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3dioxolan-4-il) metilo (llamado olmesartán medoxomilo en lo que sigue en el presente documento) es un antagonista del receptor de angiotensina II excelente, y se conoce bien su utilidad como un fármaco para tratar o prevenir la hipertensión o la enfermedad cardiaca (Patente Japonesa 2082519, Patente de Estados Unidos 5.616.599) .

El olmesartán medoxomilo es comercializado como comprimidos Olmetec (marca registrada) o Benicar (R) , y estos contienen 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de olmesartán medoxomilo como principio activo e hidroxipropil celulosa de baja sustitución, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, lactosa y estearato magnésico como excipientes.

El 3-etil-5-metil- (±) -2-[ (2-aminoetoxi) metil]-4- (2-clorofenil) -1, 4-dihidro-6-metilpiridina-3, 5-dicarboxilato (llamado amlodipina en lo que sigue) es un compuesto bien conocido que es un antagonista del canal de calcio excelente y es útil como un fármaco para tratar o prevenir la hipertensión y la enfermedad cardiaca.

La amlodipina es comercializado como comprimidos Norvasc (marca registrada) , y contiene 3, 47 mg o 6, 93 mg de besilato de amlodipina como principio activo (2, 5 mg o 5 mg de amlodipina) y celulosa microcristalina, hidrógeno fosfato de calcio anhidro, carboximetil almidón sódico, estearato magnésico, hipromelosa, óxido de titanio, talco y cera de carnauba como excipientes.

Adicionalmente, el 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dióxido (llamado hidroclorotiazida en lo que sigue) es un compuesto que es bien conocido como un diurético de tiazida excelente, y se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos 3.025.292.

Los fármacos que combinan olmesartán medoxomilo y amlodipina (documento de Publicación de Patente Internacional WO 2004/067003) y los fármacos que combinan olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida (documento de Publicación de Patente Internacional WO 2002/041890) son conocidos en la técnica anterior. El documento WO2007/00106 desvela comprimidos que comprenden olmesartán medoxomilo y besilato de amlodipina, con hidrogenofosfato cálcico como un excipiente. No hay forma de dosificación sólida conocida tal como aquella de la presente invención que contiene olmesartán medoxomilo, amlodipina e hidroclorotiazida que tiene propiedades de disolución mejoradas como resultado de la inclusión adicional de excipientes que contienen calcio.

[Documento de Patente 1] Patente Japonesa 2082519 (Patente de Estados Unidos 5.616.599) [Documento de Patente 2] Patente Japonesa 1401088 (Patente de Estados Unidos 4.572.909) [Documento de Patente 3] Patente de Estados Unidos 3.025.292

[Documento de Patente 4] Boletín de Publicación de Patente Internacional WO 2004/067003 [Documento de Patente 5] Boletín de Publicación de Patente Internacional WO 2002/041890

Divulgación de la invención Problema a resolver por la invención El problema de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica con propiedades de disolución 25 mejoradas que contenga (A) olmesartán medoxomilo y (B) amlodipina como principios activos y (C) un excipiente que contenga calcio.

En los últimos años, los pacientes de hipertensión han tendido a usar múltiples fármacos hipotensores con diferentes mecanismos de acción en combinación para lograr un control fiable de la presión sanguínea. De estos, el olmesartán medoxomilo, que es un antagonista del receptor de angiotensina II, y la amlodipina, que es un antagonista del canal de calcio, se han usado ampliamente en combinación en el campo médico como una combinación que promete efectos terapéuticos fiables contra la hipertensión. Sin embargo, se descubrió que las propiedades de disolución del olmesartán medoxomilo se disminuyen por interacciones entre estos fármacos cuando se mezclan.

Medios para resolver el problema Como resultado de la realización de investigaciones dedicadas a resolver el problema descrito anteriormente, los presentes inventores descubrieron que puede obtenerse una composición farmacéutica con propiedades de disolución mejoradas incluyendo un excipiente que contiene calcio y, de esta manera, se completó la presente invención.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica (en particular, una composición para prevenir o tratar la hipertensión) que contiene (A) olmesartán medoxomilo y (B) amlodipina como principios activos y (C) un excipiente que contiene calcio, en la que el componente (C) es uno o más tipos de compuestos seleccionados de carmelosa cálcica, silicato cálcico, carbonato cálcico, ascorbato cálcico, cloruro cálcico y estearato cálcico; un procedimiento para usar olmesartán medoxomilo y amlodipina para producir la composición farmacéutica descrita anteriormente (en particular, una composición para prevenir o tratar la hipertensión) ; un procedimiento para prevenir

o tratar enfermedades (hipertensión, en particular) administrando la composición farmacéutica anterior que contiene dosis farmacológicamente eficaces de olmesartán medoxomilo y amlodipina a animales de sangre caliente (humanos, en particular) ; y un procedimiento para mejorar las propiedades de disolución de una composición farmacéutica (en particular, una composición para tratar o prevenir la hipertensión) que contiene olmesartán medoxomilo y amlodipina incluyendo un excipiente que contiene calcio como se describe anteriormente. Además, la composición farmacéutica descrita anteriormente puede incluir también hidroclorotiazida como un principio activo.

En otras palabras, la presente invención proporciona:

(1) una composición farmacéutica que contiene (A) olmesartán medoxomilo y (B) amlodipina como principios activos y (C) un excipiente que contiene calcio, en la que el componente (C) es uno o más tipos de compuestos seleccionados de carmelosa cálcica, silicato cálcico, carbonato cálcico, ascorbato cálcico, cloruro cálcico y estearato cálcico;

(2) una composición farmacéutica de acuerdo con (1) , en la que el componente (C) es carmelosa cálcica;

(3) una composición farmacéutica de acuerdo con (1) o (2) , en la que la composición farmacéutica se formula como una formulación única;

(4) una composición farmacéutica de acuerdo con (3) , en la que... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene (A) olmesartán medoxomilo y (B) amlodipina como principios activos y (C) un excipiente que contiene calcio, en la que el componente (C) es uno o más tipos de compuestos seleccionados de carmelosa cálcica, silicato cálcico, carbonato cálcico, ascorbato cálcico, cloruro cálcico y estearato cálcico.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el componente (C) es carmelosa cálcica.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición farmacéutica es formulada como una formulación única.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el medicamento es una forma de dosificación sólida.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el medicamento es polvo, gránulos finos, un gránulo, una cápsula o un comprimido.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el medicamento es un comprimido.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que está recubierta.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el componente (C) es incluido en el recubrimiento.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 que incluye adicionalmente hidroclorotiazida como un componente activo.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento o la prevención de la hipertensión.

11. Un procedimiento para mejorar las propiedades de disolución del olmesartán medoxomilo usando una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.