Matriz de implante de una mezcla de polímeros.

Matriz de implante porosa, que consiste principalmente en una mezcla de polímeros que se degradan con diferente rapidez,

donde los tiempos de resorción nominales de dos de los componentes de la mezcla, que suponen respectivamente al menos un 10 % de la mezcla, difieren en al menos un factor de 5, donde la matriz presenta una superficie recubierta de forma hidrofilizada con ácido poliacrílico, PAA, donde un espesor de capa de PAA aplicada inicialmente con acción de un plasma es menor que un espesor de capa de PAA aplicada después sin acción de plasma.

Matriz de implante de una mezcla de polïmeros La presente solicitud se refiere a matrices porosas para fines quirïrgicos.

Los implantes celulares basados en matrices porosas de polïmeros bioaceptables se conocen a partir de los documentos WO 2004/108810 A1 y WO 2006/061229 A1. En tales matrices, los poros estïn interconectados y sirven como molde para la colonizaciïn de cïlulas in vivo (por ejemplo, con fines terapïuticos) o in vitro (por ejemplo, con fines de diagnïstico) . Para trasplantes, tal matriz biorreabsorbible puede servir para localizar temporalmente el trasplante y como un separador para tejido de formaciïn gradual.

Los moldes conocidos, en algunas aplicaciones, todavïa no son completamente satisfactorios, en particular respecto a los resultados clïnicos.

La invenciïn pretende por tanto mejorar el rendimiento clïnico de los moldes.

Para ello, la invenciïn propone un molde poroso de una mezcla de polïmeros que se degradan con diferente rapidez, donde los tiempos de resorciïn nominales de dos de los componentes de la mezcla, que suponen respectivamente al menos un 10 % de la mezcla, difieren en un factor de al menos 5. Sin limitaciïn respecto al modo de acciïn conjeturado, los inventores suponen que el polïmero que se reabsorbe mïs rïpidamente crea gradualmente espacio para los vasos que se forman, mientras que la integridad de la estructura global estï asegurada por el polïmero que se reabsorbe mïs lentamente, sin elementos estructurales individuales que actïen como cuerpos extraïos. Adicionalmente, la degradaciïn en progreso del polïmero que se reabsorbe mïs rïpidamente cambia el entorno fisiolïgico de una manera beneficiosa para el ïxito terapïutico.

En un aspecto adicional, la invenciïn propone mïtodos para la fabricaciïn de matrices biorreabsorbibles porosas, donde se forma una mezcla de al menos dos polïmeros reabsorbibles con diferente rapidez y un agente formador de poros soluble en agua y un disolvente para uno de los polïmeros, seguido de la evaporaciïn del disolvente y lavado con agua para formar los poros. En algunas variantes, la mezcla se compacta despuïs de evaporar el disolvente. Ambos mïtodos dan como resultado discos de matriz polimïrica altamente porosa, cuyo rendimiento clïnico es excelente. Los tiempos de degradaciïn de los polïmeros difieren en un factor de 5 o mayor.

De acuerdo con la invenciïn, la matriz porosa se recubre hidrïfilamente con polïmero de ïcido acrïlico. Para ello,

una etapa de recubrimiento con plasma va seguida de una etapa de revestimiento sin plasma, con lo que se consiguen los espesores de la capa requeridos por encima de un micrïmetro. La subcapa aplicada inicialmente es mïs delgada que la subcapa aplicada sin plasma. El recubrimiento da como resultado una mejora adicional de la adhesiïn celular.

Otras caracterïsticas de la invenciïn estïn disponibles a partir de la siguiente descripciïn de ejemplos de realizaciïn junto con las reivindicaciones. La invenciïn no estï limitada a los ejemplos de realizaciïn descritos, sino que queda determinada por el alcance de las reivindicaciones de patente adjuntas. En particular, las caracterïsticas individuales en formas de realizaciïn de acuerdo con la invenciïn pueden realizarse en un nïmero y combinaciïn diferente que en los ejemplos que se dan a continuaciïn.

En una aplicaciïn principal se proporcionan matrices para cubrir un defecto, por ejemplo una dehiscencia de una hernia. Se prevï que una primera parte de la mezcla polimïrica empleada se degrade mïs rïpidamente y otra parte de la mezcla polimïrica se erosione mïs lentamente (proporciïn de los tiempos de degradaciïn al menos 5) y asegure la integridad estructural durante un tiempo mïs prolongado, por ejemplo 2, 5-3 aïos (o al menos 2 y/o menos de 5 aïos) . Mediante la disoluciïn gradual de la parte que se degrada mïs rïpidamente de la matriz en 3-4 meses, o al menos 2 y/o menos de 7 meses, el entorno fisiolïgico se ve influido de una manera beneficiosa para el ïxito terapïutico. Tales polïmeros estïn basados, de forma apropiada, en ïcidos !-hidroxicarboxïlicos tales como ïcido lïctico y/o ïcido glicïlico, por ejemplo PLA o PLGA. Los fabricantes de tales polïmeros certificados para su uso en el cuerpo humano indican los tiempos de degradaciïn nominal pertinentes en este documento. Los polïmeros 55 empleados en este documento estïn disponibles, por ejemplo, en la empresa Evonik y llevan las denominaciones L210s, L210, L09s, L207s, L206s (polïmeros de PLGA que se degradan mïs lentamente) o RG502, RG502H, RG505 (polïmeros de PLGA que se degradan mïs rïpidamente) .

En la variante principal se preparan las matrices de acuerdo con la invenciïn para que sean suficientemente estables mecïnicamente, para que soporten, por ejemplo, las tensiones debido a los procedimientos de sutura quirïrgica. Por lo tanto, en su periferia, las matrices pueden estar conectadas al tejido corporal. Su porosidad asegura que las matrices se infiltrarïn con cïlulas de tejido conectivo. Se consigue una adhesiïn particularmente buena mediante un recubrimiento con PAA en un proceso combinado PECVD/CVD, en el que una capa generada por plasma inicial sirve como adhesivo para una capa de PAA cristalino posterior. De acuerdo con una forma de 65 realizaciïn, la matriz tiene un lado con un nïmero reducido de poros, o sin poros, que proporciona el cubrimiento en sï, y un lado rico en poros, que es beneficioso para la infiltraciïn. En el cuerpo, el lado con un nïmero reducido de poros, mïs liso, puede disponerse hacia el interior del cuerpo, para no proporcionar un ïrea de ataque en el caso de que los ïrganos del cuerpo apliquen presiïn en el sitio del defecto.

En una variante, la matriz se infiltra por adelantado, por ejemplo con hepatocitos y/o con cïlulas de islotes de Langerhans. Tales cïlulas con funcionalidad bioquïmica se adhieren a las paredes internas de los poros de la matriz de tipo espuma (tasas de adhesiïn superiores al 80 % o, cuando estïn recubiertas adecuadamente, por encima del 95 %) y pueden trasplantarse con la matriz dentro de los bolsillos mesoteliales, idealmente del propio donante de cïlulas. A este respecto se aprovecha que en este caso no ocurre reacciïn de rechazo, sino ïnicamente una estimulaciïn por cuerpo extraïo comparativamente moderada, beneficiosa para el proceso terapïutico. En unas pocas semanas, la matriz se vasculariza y las cïlulas implantadas ya no dependen ïnicamente del suministro difusivo. Las matrices se disponen de manera que el lado con un nïmero reducido de poros (o sin poros) estï hacia el interior y el lado rico en poros estï hacia fuera, para mantener la tasa de pïrdida debido a la migraciïn de las cïlulas a un nivel bajo.

Como se ha mencionado anteriormente, se observan tasas de adhesiïn particularmente buenas con matrices recubiertas, en concreto las que se recubren en un proceso combinado PECVD/CVD inicialmente con plasma con una capa de PAA fina (por ejemplo, 20-30 nm) y posteriormente con una capa de PAA mïs gruesa (por ejemplo, 2030 ∀m) sin la acciïn de un plasma. Esta capa superior forma una capa hidrïfila, cristalina.

Inicialmente, en una forma de realizaciïn una soluciïn en cloroformo certificado para fines mïdicos de uno de los polïmeros empleados se vierte en un molde y el disolvente se evapora a 45ï -65ï. A continuaciïn, una mezcla polimïrica que tiene una distribuciïn definida del tamaïo de partïcula se mezcla con un granulado de sal de mesa que tambiïn tiene una distribuciïn definida del tamaïo de partïcula, se mezcla con una soluciïn de uno de los polïmeros en cloroformo y despuïs se coloca sobre la capa polimïrica ya producida. A partir de esta preforma, el

disolvente se evapora a una temperatura ligeramente elevada (45-65 ïC) ; entonces puede compactarse mediante aplicaciïn de presiïn, si se desea. Posteriormente, el cuerpo compacto se lava con agua para retirar la sal y, de esta manera, proporcionar la porosidad deseada. A este respecto, una capa polimïrica fabricada inicialmente permanece libre de poros. De acuerdo con el fin de uso, el espesor de la capa con un nïmero reducido de poros puede ajustarse mediante la cantidad y concentraciïn de la soluciïn inicial. Por ejemplo, se obtiene una membrana estable si, para una concentraciïn de soluciïn de por ejemplo el 4 % en cloroformo (polïmero lentamente degradable) el nivel de llenado es de aproximadamente 5-50 mm, tïpicamente 20-25 mm. La evaporaciïn del cloroformo tarda aproximadamente 1, 5 horas, y da como resultado un espesor de la capa de aproximadamente 0, 5-2 mm. En el otro caso, para la misma concentraciïn de polïmero, se empieza desde un nivel de llenado de solo 0, 1-0, 5 mm, con lo que la evaporaciïn... [Seguir leyendo]

1. Matriz de implante porosa, que consiste principalmente en una mezcla de polïmeros que se degradan con diferente rapidez, donde los tiempos de resorciïn nominales de dos de los componentes de la mezcla, que suponen respectivamente al menos un 10 % de la mezcla, difieren en al menos un factor de 5, donde la matriz presenta una superficie recubierta de forma hidrofilizada con ïcido poliacrïlico, PAA, donde un espesor de capa de PAA aplicada inicialmente con acciïn de un plasma es menor que un espesor de capa de PAA aplicada despuïs sin acciïn de plasma.

2. Matriz de implante porosa de acuerdo con la reivindicaciïn 1, donde los componentes de la mezcla son ïcidos poli (!-hidroxi) carboxïlicos.

3. Matriz de implante porosa de acuerdo con la reivindicaciïn 2, donde los componentes de la mezcla son PLA y

PLGA. 15

4. Matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde la superficie hidrofilizada presenta unidades de ïcido acrïlico.

5. Matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde la matriz tiene una 20 porosidad de al menos el 80 %.

6. Matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde un tiempo de resorciïn nominal del polïmero que se degrada mïs rïpidamente es menor de 4 meses.

7. Matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde un tiempo de resorciïn nominal del polïmero que se degrada mïs lentamente es mayor de 20 meses.

8. Uso de la matriz de implante porosa de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para la colonizaciïn con cïlulas viables fuera del cuerpo. 30

9. Uso de acuerdo con la reivindicaciïn 8, que comprende ademïs exposiciïn de las cïlulas a un agente de ensayo predeterminado.

10. Proceso para la fabricaciïn de una matriz de implante porosa de una mezcla de al menos dos polïmeros que se

degradan de manera diferente, donde las partïculas de ambos polïmeros se mezclan con partïculas de un sïlido soluble en agua y una soluciïn de al menos uno de los polïmeros en un disolvente inmiscible con agua, y el sïlido despuïs se retira por lavado con agua, donde los tiempos de resorciïn nominales de los componentes de la mezcla, que suponen respectivamente al menos un 10 % de la mezcla, difieren en un factor de al menos 5, que comprende ademïs recubrimiento con un material hidrofilizante despuïs del lavado con agua, siguiendo a una etapa de recubrimiento por plasma con PAA una etapa de recubrimiento con PAA sin plasma, de tal manera que el espesor de capa de PAA aplicada inicialmente con acciïn del plasma es menor que el espesor de capa de PAA aplicada despuïs sin acciïn de plasma.

11. Proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 10, que comprende aplicar presiïn para compactar la mezcla despuïs 45 de evaporar el disolvente y antes del lavado con agua.

12. Proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 10 u 11, donde se usa cloroformo como el disolvente.

13. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 12, donde un precursor del material de hidrofilizaciïn 50 es ïcido acrïlico o anhïdrido del ïcido acrïlico.

14. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende adicionalmente colonizar la matriz con cïlulas viables fuera del cuerpo y exponer las cïlulas a un agente de ensayo predeterminado.