Ligandos quirales que se usan en catalizadores de metales de transición para reacciones por adición asimétricas, especialmente para una hidrogenación.

Compuestos de la fórmula I que tienen por lo menos dos centros quirales en la forma de unas mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros puros.

fosfina secundaria-Q-P*(≥O)HR1 (I),

en el que

fosfina secundaria es un grupo de fosfina secundaria con radicales de hidrocarburos o radicales de heterohidrocarburo como sustituyentes, caracterizados por que la fosfina secundaria corresponde a la fórmula -PR2R3 en la que R2 y R3 son, cada uno de ellos independientemente, un radical de hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono y está sin sustituir o sustituido con alquilo de C1-C6, trifluorometilo, alcoxi de C1-C6, trifluorometoxi, (alquil de C1-C4)2amino, (C6H5)3Si, (alquil de C1-C12)3Si, halógeno y/o heteroátomos O;

Q es un radical bisarilo o bisheteroarilo bivalente con un centro quiral axial al que los dos átomos de fósforo están unidos en las posiciones orto con relación al enlace de puente de bisarilo o bisheteroarilo, en donde Q representa unos radicales en los que dos hidrocarburos aromáticos, dos hidrocarburos heteroaromáticos y un hidrocarburo aromático y un hidrocarburo heteroaromático están unidos unos con otros o Q es un radical 15 ferrocenilo bivalente con un centro quiral plano, o Q es un radical ferrocenilo bivalente sin un centro quiral plano, al que el átomo de fósforo de la fosfina secundaria está unido directamente o a través de una cadena de carbonos de C1-C4 con un anillo de ciclopentadienilo,

el grupo -P*(≥O)HR, está unido o bien en el mismo anillo de ciclopentadienilo en posición orto con respecto a la fosfina secundaria unida o en el otro anillo de ciclopentadienilo; P* es un átomo de fósforo quiral, y

R1 es un radical de hidrocarburo, seleccionado entre el conjunto formado por alquilo de C1-C18 lineal o ramificado, cicloalquilo de C5-C12 sustituido o sin sustituir con alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 o (cicloalquil de C5-C12)-CH2-; fenilo, naftilo, furilo o bencilo; o bien fenilo, naftilo, furilo o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de C1-C6, trifluorometilo, alcoxi de C1-C6, trifluorometoxi (C6H5)3Si-, (alquil de C1-C12)3Si-, o bien fenilo, naftilo, furilo o bencilo sustituido con amonio secundario, o R1 es un radical ferrocenilo sin sustituir o bien mono- o polisustituido

Ugandos quirales que se usan en catalizadores de metales de transición para reacciones por adición asimétricas, especialmente para una hidrogenación

El presente invento se refiere a unos ligandos que tienen por lo menos dos centros quirales y que tienen una columna vertebral (estructura fundamental) que es (a) un atropisómero aromático o heteroaromático quiral o (b) un metaloceno con isomería plana aquiral o quiral, al que se unen en cada caso un grupo -PR2 y un grupo P-qu¡rai-P()HR, en donde, en el caso de un metaloceno aquiral como la columna vertebral, el radical R en el grupo -P()HR contiene por lo menos un centro quiral; a unos procedimientos para su preparación; a unos compuestos complejos metálicos de estos ligandos bidentados con metales de transición; y al uso de los compuestos complejos metálicos en unas síntesis asimétricas, particularmente en unas hidrogenaciones con hidrógeno de unos compuestos orgánicos proquirales que contienen por lo menos un doble enlace de carbono y carbono o de carbono y heteroátomo.

Se ha encontrado que unos compuestos complejos metálicos con ligandos quirales son unos valiosos catalizadores en síntesis asimétricas. Estos compuestos complejos metálicos, con los que se puede conseguir no solamente una suficiente actividad catalítica sino también una alta selectividad estérea, tienen utilidad en la práctica. Sin estas dos propiedades, no hay aumento de la escala para llegara procesos industriales, por motivos económicos.

Hasta la fecha, todavía no es posible predecir cuáles son los compuestos complejos metálicos con cuales ligandos y cuales son las condiciones de reacción para los/las que unos substratos insaturados dan lugar a unos resultados de hidrogenación prácticamente utilizables con respecto a la actividad catalítica y la selectividad estérea. Por lo tanto, se ha proporcionado una multitud de diferentes ligandos bidentados que pueden contener unos grupos quelantes con átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno y/o fósforo (véase, por ejemplo, la cita de, W. Teng, X. Zhang, Chem. Rev. 23, 13, 329-369). Entre estos ligandos bidentados, se ha encontrado frecuentemente que son útiles unos ligandos PAN y PAP, particularmente cuando los grupos quelantes están unidos a unos compuestos aromáticos con atropisomería (bisarenos y bisheteroarenos) o isomería plana (metalocenos).

En los últimos tiempos, se han descrito un benceno óxido de fosfina monodentado de la fórmula A y unos ligandos bidentados de la fórmula B [véase la tesis de Xiaobin Jiang con el Prof. J.G. de Vries y el Prof. B.L. Feringa, Universidad de Groningen de 29 Noviembre de 24 (ISBN: 9-367-2144X); y las referencias de Xiaobin Jiang y colaboradores, Org. Lett., 5 (23) 153-6; y de Xiaobin Jiang y colaboradores Tetrahedron: Asymmetry (asimetría),

15(24)2223-9]:

CÍCH^

(B).

La preparación de estos ligandos es complicada. La síntesis proporciona generalmente unos racematos que subsiguientemente son separados en sus enantiómeros, usualmente con la ayuda de una cromatografía preparativa a alta presión en columnas quirales. Este método es muy costoso e inapropiado para la producción a una mayor escala. Alternativamente, en unos pocos casos, los enantiómeros han sido separados en forma de un aducto con un reactivo auxiliar quiral mediante una cristalización selectiva. Sin embargo, esta ruta es insatisfactoria con demasiada frecuencia. Puesto que generalmente se requiere solamente uno de los dos enantiómeros para aplicaciones prácticas, por lo menos la mitad del ligando deseado se pierde siempre por lo tanto en estos métodos.

Los ligandos de la fórmula A han sido usados en compuestos complejos con Ir y Rh para la hidrogenación asimétrica de iminas y alquenos proquirales y se observan unas buenas selectividades estéreas pero unas bajas actividades catalíticas [= frecuencia de conversión, del inglés turnover frequeney (TOF) < 3 h'1]. Los ligandos de la fórmula B han sido usados similarmente en unos compuestos complejos con Ir y Rh para la hidrogenación asimétrica de iminas y alquenos proquirales, pero solamente se han observado unas bajas selectividades estéreas y unas muy bajas actividades catalíticas (TOF < 1 h"1).

Hay una gran necesidad de otros ligandos que tengan un grupo de fosfina secundaria y un grupo de óxido de fosfina unidos a la columna vertebral, que se puedan preparar de una manera simple y que también sean apropiados como ligandos para unos compuestos complejos metálicos en unos catalizadores asimétricos.

Se ha encontrado ahora que, de manera sorprendente, la preparación de unos isómeros ópticamente puros con un grupo -P()HR secundario unido a la columna vertebral y un grupo -PR2 unido a la columna vertebral, opclonalmente a través de átomos de carbono, tiene éxito de una manera particularmente simple cuando la columna vertebral es un radical aromático con una qulralldad axial, o el ligando contiene por lo menos un metaloceno quiral. 5 La presencia de otro centro óptico así como del grupo de óxido de fosfina secundario quiral conduce, en la síntesis de los ligandos bidentados, con frecuencia a unas excelentes diastereoselectividades y adicionalmente proporciona una simple purificación o separación de los estereoisómeros por cristalización o por cromatografía preparativa en columnas aquirales.

Se ha encontrado también que, sorprendentemente, estos ligandos tienen una influencia inesperadamente grande 1 sobre las propiedades catalíticas y que ellos, comparados con el conocido ligando B en compuestos complejos metálicos, frecuentemente desarrollan unas actividades catalíticas sorprendentemente altas como catalizadores y que, dependiendo del substrato proquiral se pueden conseguir también unas selectividades estéreas desde muy buenas hasta muy altas.

El invento proporciona en primer lugar unos compuestos de la fórmula I que tienen por lo menos dos centros quirales 15 en la forma de unas mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros puros

fosfina secundaria-Q-P*(=)HRi (I),

en donde los grupos fosfina secundaria, R1, Q y P* son tal definirán en las reivindicaciones.

En el contexto del presente invento, un "centro quiral" puede ser un centro quiral plano, un centro quiral axial o un centro quiral centrado en un átomo, en cuyo caso el átomo es de manera preferible C o P.

Los compuestos de la fórmula I tienen usualmente de 2 a 5, de manera preferible de 2 a 4 y de manera más preferible 2 ó 3 centros quirales.

Los compuestos de la fórmula I pueden contener, por ejemplo, en unos sustituyentes de los radicales aromáticos, en unos sustituyentes del clclopentadienilo en el ferroceno o en la cadena de carbonos de C1-C4, por lo menos un átomo de carbono asimétrico como otro centro quiral.

Para dar una explicación, se hace observar que los compuestos de la formula I incluyen también la forma tautomérica en la que el grupo -P*(=)HRi se representa como la forma de hldroxllo -P*(OH)R-i. En las dos formas tautoméricas, el átomo de fósforo es asimétrico y quiral.

El grupo de puenteo Q puede estar sin sustituir o sustituido con unos sustituyentes Rx tales como halógeno o un radical de hidrocarburo unido a través de un átomo de carbono, de un átomo de oxígeno, de un átomo de azufre o 3 de un átomo de silicio, por ejemplo de una a seis veces, de manera preferible de una a cuatro veces y de manera preferible de una vez a dos veces, en donde los radicales de hidrocarburos en los sustituyentes Rx pueden a su vez estar sustituidos. Cuando el grupo de puenteo Q es un radical bisarilo o bisheteroarilo, él puede ser también provisto de unos sustituyentes de unión con el anillo, por ejemplo alquileno, alquenileno, alcadienileno, alquilendiamino o alquilendioxi. Cuando por lo menos dos sustituyentes están unidos en el grupo Q, ellos pueden ser ¡guales o 35 diferentes.

El sustituyente Rx opcionalmente sustituido puede ser, ejemplo, alquilo de C1-C12, de manera preferible alquilo de Ci-C8, y de manera más preferible alquilo de C1-C4. Unos ejemplos del mismo son metilo, etilo, n- o ¡-propilo, n-, i- o t-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, undecilo y dodecilo.

El sustituyente Rx opcionalmente sustituido puede ser, ejemplo, cicloalquilo de C5-C8, de manera preferible 4 cicloalquilo de C5-C6. Unos ejemplos del mismo son ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo. El sustituyente Rx opcionalmente sustituido puede ser, ejemplo, cicloalquil-alquilo de Cs-C8, de manera preferible cicloalquilalquilo de C5-C6. Unos ejemplos del mismo son ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo o -etilo y ciclooctil-metilo.

El sustituyente Rx opcionalmente sustituido puede ser, ejemplo, arilo de C6-Ci8 y de manera preferible arilo... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I que tienen por lo menos dos centros qulrales en la forma de unas mezclas de diastereolsómeros o de dlastereoisómeros puros.

fosflna secundaria-Q-P*(=)HRi (I),

en el que

fosfina secundaria es un grupo de fosfina secundaria con radicales de hidrocarburos o radicales de heterohidrocarburo como sustltuyentes, caracterizados por que la fosfina secundaria corresponde a la fórmula -PR2R3 en la que R2 y R3 son, cada uno de ellos independientemente, un radical de hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono y está sin sustituir o sustituido con alquilo de C1-C6, trifluorometilo, 1 alcoxi de Ci-C6, trifluorometoxi, (alquil de Ci-C4)2amino, (CeHs^SI, (alquil de Ci-Ci2)3S¡, halógeno y/o

heteroátomos O;

Q es un radical bisarilo o bisheteroarilo bivalente con un centro quiral axial al que los dos átomos de fósforo están unidos en las posiciones orto con relación al enlace de puente de bisarilo o bisheteroarilo, en donde Q representa unos radicales en los que dos hidrocarburos aromáticos, dos hidrocarburos heteroaromáticos y 15 un hidrocarburo aromático y un hidrocarburo heteroaromático están unidos unos con otros o Q es un radical

ferrocenilo bivalente con un centro quiral plano, o Q es un radical ferrocenllo bivalente sin un centro quiral plano, al que el átomo de fósforo de la fosfina secundaria está unido directamente o a través de una cadena de carbonos de C1-C4 con un anillo de ciclopentadienilo,

el grupo -P*(=)HR, está unido o bien en el mismo anillo de ciclopentadienilo en posición orto con respecto 2 a la fosfina secundaria unida o en el otro anillo de ciclopentadienilo; P* es un átomo de fósforo quiral, y

R1 es un radical de hidrocarburo, seleccionado entre el conjunto formado por alquilo de C1-C18 lineal o ramificado, cicloalquilo de C5-C12 sustituido o sin sustituir con alquilo de C1-C6 o alcoxi de Ci-C6 o (cicloalquil de C5-Ci2)-CH2-; fenilo, naftilo, furilo o bencilo; o bien fenilo, naftilo, furilo o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de C1-C6, trifluorometilo, alcoxi de C1-C6, trifluorometoxi (CeHsbSi-, 25 (alquil de Ci-Ci2)3Si-, o bien fenilo, naftilo, furilo o bencilo sustituido con amonio secundario, o R1 es un

radical ferrocenilo sin sustituir o bien mono- o polisustituido.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados por que ellos corresponden a las fórmulas Illa, Vlla, Villa, IXa y Xxa

<)H

XXa,

en las que

las posiciones 3,3 y/o 4,4 en la fórmula Illa están sin sustituir o sustituidas con alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo o trimetllsililo;

R1 es alquilo de C-i-Cs, ciclopentilo o ciclohexllo sin sustituir o bien ciclopentilo o ciclohexilo sustituidos con 1 a 3 alquilo de C1-C4, o alcoxi de C1-C4, o bencilo y fenilo que están sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 35 alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, fluoroalqullo de C1-C4 fluoroalcoxi de C1-C4, F y Cl;

R2 y R3 son, cada uno de ellos independientemente, un radical de hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono y que está sin sustituir o sustituido con alquilo de C1-C6, trifluorometilo, alcoxi de C1-C6, trifluorometoxi, (alquil de Ci-C/^amino, (CeHs^Si, (alquil de Ci-Ci2)3Si, halógeno y/o heteroátomos O;

R4 es hidrógeno o, independientemente, tal como se definirá para R5;

Rs es alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, hidroxialquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C2-C4, (alcoxi de C1-C4)- alquilo de C1-C2, (alcoxi de Ci-C4)-alcox¡ de C1-C2, trifluorometilo o trimetilsililo, o R4 y Rs en común son -CH=CH-CH=CH-, trimetileno, tetrametileno, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -N(metil)-CH2-CH2--; los radicales R5 en común son alquileno de C2-C6, --(alqu¡len de Ci-C4)-- o -O-CF2-O-; Rg es alquilo de C1-C4, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metilfenilo, metilbencilo o bencilo;

R1 es -CH2-NR11R12, -CHR9-NR11R12, vinilo, metilo o etilo; y

R11 y R12 son unos radicales idénticos y Rn y R12 son cada uno de ellos alquilo de C1-C4, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metilfenilo, metilbencilo o bencilo, o Rn yR-i2 en común son tetrametileno o 3-

oxapentano-1,5-diilo; y

los R13 son cada uno de ellos alquilo de C1-C4, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metilfenilo, metilbencilo o bencilo.

3. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, que está caracterizado por que un compuesto de la fórmula X

fosfina secundarla-Q-Flal (X)

en la que los grupos fosfina secundaria y Q son en cada caso como se han definido en la reivindicación 1 y Hal es Cl, Br o I, se hace reaccionar con un reactivo de metalación y después de esto con una halofosfina de la fórmula XI

Hal-PX2Ri (XI),

en la que

R-i es como se ha definido en la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 Hal es Cl, Br o I, y

X2 es Cl, Br, I, alcoxi de C1-C4O (alquil de Ci-C4)2amino, y el compuesto de la fórmula XII que se ha formado

fosfina secundaria -Q-PX2R1 (XII)

se hldroliza con agua para dar un compuesto de la fórmula I.

4. Compuestos complejos metálicos de metales de transición de los grupos de transición de la Tabla Periódica de los Elementos con un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como un ligando, en donde el metal se selecciona entre Cu, Pd, Ru, Rh, Ir y Pt.

5. Procedimiento para preparar compuestos orgánicos quirales mediante una reacción por adición asimétrica de hidrógeno con un doble enlace de carbonos o de carbono y un heteroátomo en compuestos orgánicos proquirales en la presencia de un catalizador, que está caracterizado porque la reacción por adición se realiza en la presencia de unas cantidades catalíticas de por lo menos un compuesto complejo metálico de acuerdo con la reivindicación 4.

6. Uso de los compuestos complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 4 como unos catalizadores homogéneos para preparar compuestos orgánicos quirales mediante una reacción por adición asimétrica de hidrógeno con un doble enlace de carbonos o de carbono y un heteroátomo en compuestos orgánicos proquirales.