FOSFINAS QUIRALES DE FOSFORO, BASADAS EN METALOCENOS.

Un ligando fosfina o arsina basado en un metaloceno para el uso en catálisis enantioselectivas,

el ligando tiene la fórmula: **(Ver fórmula)**5 en la que: M es un metal; Z es P o As; L es un engarce apropiado; 10 R1 se elige entre alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin sustituir, alcoxi, alquilamino, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalcoxi sustituido o sin sustituir, cicloalquilamino sustituido o sin sustituir, arilo carbocíclico sustituido o sin sustituir, ariloxi carbocíclico 15 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, arilamino carbocíclico sustituido o sin sustituir y heteroarilamino sustituido o sin sustituir, en los que el o cada heteroátomo se elige con independencia entre azufre, nitrógeno y oxígeno; 20 X* se elige entre: **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**en las que R, R2 y R3 se eligen con independencia entre alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo carbocíclico sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, en los que el o cada heteroátomo se elige con independencia entre azufre, nitrógeno y oxígeno

5 Esta invención se refiere a nuevos ligandos fosfina o arsina quirales basados en metalocenos y a métodos para su obtención. Además, esta invención se refiere a complejos de metal-ligando, que pueden utilizarse como catalizadores o precatalizadores para reacciones de transformación asimétrica

10 destinadas a generar productos de un exceso enantiomérico (e.e.) elevado. Dentro del alcance de esta invención están comprendidas también las arsinas de estructuras similares. Ciertos ligandos difosfina ya conocidos presentan quiralidad solamente en los átomos de fósforo:

**(Ver fórmula)**

Marinetti15 y Burk16 han publicado de manera independiente la síntesis de 1,1'-bis(fosfetano)ferrocenos quirales 25 (FerroTANE). El FerroTANE17 se ha aplicado con éxito en la

hidrogenación catalizada con Rh de itaconatos y de (E)-ß(acilamino)-acrilatos17 .

Mezzetti18 y van Leeuwen19 han publicado de manera independiente las ferrocenil-bisfosfinas P-quirales 4a y 4b. Es5 tos dos ligandos poseen excelentes enantioselectividades

(e.e. de hasta el 99 %) para la hidrogenación asimétrica de los derivados de α-deshidroaminoácidos.

Zhang20 ha descrito un ligando 1,1'-bis(fosfolanil)ferroceno 5 con sustituyentes cetales en las posiciones 3 y

4. Este ligando posee excelentes enantioselectividades en la hidrogenación de derivados ß-deshidroaminoácidos. Los grupos cetal del ligando son importantes para lograr una enantioselectividad elevada, ya que el ligando correspondiente sin grupos cetal proporciona solamente e.e. moderados. Zhang21 ha

15 desarrollado también un ligando 1,1'-bis(dinaftofosfepinil)ferroceno, el f-binafano, que se ha aplicado con éxito en la hidrogenación catalizada con Ir de aril-iminas acíclicas. Reetz22 ha desarrollado un ligando bisfosfonito 6 basado en ferroceno, derivado de binaftol, que posee excelentes reactividades y enantioselectividades en la hidrogenación catalizada con Rh de itaconatos y de derivados α-deshidroaminoácidos.

Otro grupo de ligandos conocidos presenta tanto quiralidad planar como quiralidad de fósforo: 25

**(Ver fórmula)**

5 Van Leeuwen23 ha descrito bisfosfinas basadas en ferro-cenos que combinan la quiralidad planar y la quiralidad de fósforo 7a y 7b. Estos dos ligandos presentan excelentes enantioselectividades (e.e. de hasta el 99%) para las alquilaciones alílicas asimétricas.

10 Más recientemente, Togni24 ha descrito el primer ligando de fosfina 12 basado en ferroceno tridentado, que combina la quiralidad planar, de fósforo y de carbono:

**(Ver fórmula)**

Hemos publicado previamente nuevos grupos de ligandos

15 de fosfina y de arsina quirales y procesos para su obtención y estos se han descrito en las solicitudes pendientes afines, publicadas con los números WO-A-2005/068477 y WO-A-2005/ 068478. Oohara y col. (Tetrahedron: Asymmetry 14, 2171-2175, 2003, han descrito el (S,S)-1,2-bis[(ferrocenil)metilfosfino]etano que se obtiene a través de compuestos intermedios fosfina-borano y el uso de este ligando para la hidrogenación asimétrica catalizada con rodio de derivados deshidro

aminoácidos y para la alquilación alílica asimétrica catalizada con paladio del acetato de 1,3-difenil-2-propenilo. Sería ventajoso diseñar ligandos de bisfosfina quirales mejorados para el uso en la catálisis enantioselectiva.

Según la presente invención se proporciona un ligando fosfina o arsina basado en un metaloceno para el uso en la catálisis enantioselectiva, dicho ligando tiene la fórmula:

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en la que: M es un metal; Z es P o As; L es un engarce apropiado; R1 se elige entre alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin sustituir, alcoxi, alquilamino, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalcoxi sustituido o sin sustituir, cicloalquilamino sustituido o sin sustituir, arilo carbocíclico sustituido o sin sustituir, ariloxi carbocíclico sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, arilamino carbocíclico sustituido o sin sustituir y heteroarilamino sustituido o sin sustituir, en los que el o cada heteroátomo se elige con independencia entre azufre, nitrógeno y oxígeno; y X* se elige entre: en las que R, R2 y R3 se eligen con independencia entre alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin susti

**(Ver fórmula)**

5 tuir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo carbocíclico sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, en los que el o cada heteroátomo se elige con independencia entre azufre, nitrógeno y oxígeno.

Los grupos R2 y R3 pueden estar sustituidos el uno por 10 el otro, formando juntos un sistema heterocíclico opcional-mente sustituido. M es con preferencia Fe, aunque el Ru puede ser otro M preferido. L contiene con preferencia un resto difuncional que tiene la capacidad de cada grupo funcional de unirse al fósforo o al arsénico, según el caso. En general, el engarce (L, “linker”) se derivará de un compuesto funcional, en particular un compuesto que tenga por lo menos dos grupos funcionales capaces de unirse al fósforo o al arsénico, según el caso. El compuesto difuncional puede contener de modo conveniente un compuesto que puede di-litiarse o hacerse reaccionar para formar un di-reactivo de Grignard o tratarse de otra manera para formar un reactivo dianiónico, que después se combina directamente con fósforo o arsénico, de manera diastereoselectiva para formar un centro de fósforo o arsénico quiral, según el caso. En este caso, un primer componente aniónico del reactivo dianiónico puede combinarse con un sustituyente de fósforo (o arsénico) existente en un compuesto previo del primer ligando según la invención y un segundo componente aniónico del reactivo dianiónico puede combinarse de nuevo de manera diastereoselectiva con un sustituyente de fósforo (o arsénico) existente en un compuesto previo del segundo ligando para formar de nuevo un centro quiral de fósforo (o de arsénico) según la invención (los compuestos previos del primer y del segundo ligando son iguales entre sí) para conectar y unir entre sí los compuestos previos del primero y del segundo ligando mediante un engarce. En general se aportará un grupo saliente, por ejemplo un haluro, a los sustituyentes de fósforo (o arsénico) de los compuestos previos de los ligandos primero y segundo, dicho grupo saliente saldrá en el momento de la combinación del componente aniónico con el sustituyente de fósforo (o arsénico). El siguiente esquema es ilustrativo de este proceso:

**(Ver fórmula)**

Por ejemplo, L puede elegirse entre ferroceno y otros metalocenos, éteres de difenilo, xantenos, 2,3-benzotiofeno, 1,2-benceno, succinimidas, anhídridos cíclicos y muchos compuestos más. De modo conveniente, aunque no forzoso, tales engarces dianiónicos pueden estar formados por un compuesto previo di-halógeno, p.ej.

**(Ver fórmula)**

en los que R' significa cualquier número apropiado de uno o

más sustituyentes apropiados.

Otros engarces dianiónicos apropiados pueden represen

tarse del modo siguiente:

**(Ver fórmula)**

Sin embargo, el ferroceno y otros metalocenos pueden

15 elegirse también para el uso como engarces según la invención y existen muchos otros restos apropiados, que también podrían elegirse. Los R1 preferidos incluyen a los grupos fenilo, metilo, ciclohexilo y t-butilo.

20 Los R2 y R3 preferidos incluyen, con independencia, los grupos metilo, etilo, isopropilo y t-butilo. Además, el R2 y el R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido, por ejemplo una morfolina, pirrolidina, piperidina o derivados de las mismas.

Ciertos ligandos de la invención se derivan de una amina de Ugi y un ligando preferido según la invención (en el que el engarce dianiónico es el ferroceno) puede representarse del modo siguiente:

**(Ver fórmula)**

El mismo ligando preferido, con los grupos amina de Ugi 10 puede representarse de forma completa del modo siguiente:

**(Ver fórmula)**

La invención se refiere también a los enantiómeros y diastereómeros de los ligandos recién descritos. Los ligandos según la invención pueden representarse 15 también del modo siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la...

Reivindicaciones

1. Un ligando fosfina o arsina basado en un metaloceno para el uso en catálisis enantioselectivas, el ligando tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: M es un metal; Z es P o As; L es un engarce apropiado; 10 R1 se elige entre alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin sustituir, alcoxi, alquilamino, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalcoxi sustituido o sin sustituir, cicloalquilamino sustituido o sin sustituir, arilo carbocíclico sustituido o sin sustituir, ariloxi carbocíclico 15 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, arilamino carbocíclico sustituido o sin sustituir y heteroarilamino sustituido o sin sustituir, en los que el o cada heteroátomo se elige con independencia entre azufre, nitrógeno y oxígeno; 20 X* se elige entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que R, R2 y R3 se eligen con independencia entre alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo carbocíclico sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, en los que el o cada heteroátomo se elige con independencia entre azufre, nitrógeno y oxígeno.

2. Un ligando según la reivindicación 1, en el que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido.

3. Un ligando según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que posee quiralidad en Z.

4. Un ligando según la reivindicación 3, en el que la configuración quiral del primer sustituyente Z unido a L es la misma que la configuración quiral del segundo sustituyente Z unido a L.

5. Un ligando según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que L se deriva de un reactivo dianiónico.

6. Un ligando según la reivindicación 5, en el que L se elige entre los metalocenos, éteres de difenilo, xantenos, 2,3-benzotiofeno, 1,2-benceno, anhídridos cíclicos o succinimidas.

7. Un ligando según la reivindicación 6, en el que L es ferroceno.

8. El enantiómero de un ligando según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7.

9. Un diastereómero de un ligando según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8.

5 10. Un complejo de metal de transición que contiene un metal de transición coordinado con un ligando según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9.

11. Un complejo de metal de transición según la reivin

dicación 10, en el que el metal es un metal del grupo VIb o 10 un metal del grupo VIII.

12. Un complejo de metal de transición según la reivindicación 11, en el que el metal se elige entre rodio, rutenio, iridio, paladio, platino y níquel.

13. Uso de un ligando según una cualquiera de las rei15 vindicaciones de 1 a 9 para las catálisis enantioselectivas.

14. Uso de un complejo de metal de transición según una cualquiera de las reivindicaciones de 10 a 12 para las catálisis enantioselectivas.