Procedimiento para la síntesis de (1S,2R)-milnaciprán.

Procedimiento para sintetizar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (1S,

2R)-milnaciprán de la fórmula (I) siguiente:

que comprende las etapas sucesivas siguientes:

(a) hacer reaccionar fenilacetonitrilo y (R)-epiclorhidrina en presencia de una base que contiene un metal alcalino, seguido de un tratamiento básico, y a continuación de un tratamiento ácido a fin de obtener la lactona de la fórmula (II) siguiente:

(b) hacer reaccionar la lactona (II) obtenida en la etapa (a) previa con MNEt2, en el que M representa un metal alcalino, o con NHEt2 en presencia de un complejo de ácido de Lewis-amina en el que la amina se selecciona de entre dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dietilanilina, N,N-dimetilbencilamina, Nmetilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N'-dimetilpiperazina y hexametilentetramina, a fin de obtener la amida alcohol de la fórmula (III) siguiente:

(c) hacer reaccionar la amida-alcohol de fórmula (III) obtenida en la etapa (b) previa con cloruro de tionilo a fin de obtener la amida clorada de la fórmula (IV) siguiente:

(d) hacer reaccionar la amida clorada de fórmula (IV) obtenida en la etapa previa (c) con una sal de ftalimida, tal como la sal potásica, a fin de obtener el derivado de ftalimida de la fórmula (V) siguiente

Procedimiento para la sïntesis de (1S, 2R) -milnaciprïn.

La presente invenciïn se refiere a un procedimiento para la sïntesis asimïtrica de (1S, 2R) -milnaciprïn, asï como a un producto intermedio clorado en la forma enantiomïrica (1S, 2R) principal.

El milnaciprïn es un antidepresivo que inhibe la recaptaciïn de serotonina-noradrenalina, recomendado en el tratamiento de la depresiïn (documento FR 2 508 035) .

Muchas sïntesis del compuesto racïmico se han descrito en la bibliografïa (documentos EP 0 377 381; EP 0 200 638; EP 1 757 597; EP 1 767 522; EP 1 845 084; EP 1 770 084; Shuto S. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 29642968) .

Ademïs, recientemente se demostrï que el enantiïmero (1S, 2R) -milnaciprïn es mïs activo que la mezcla racïmica (Viazzo P. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 26, 4519-4522) .

Un primer procedimiento para obtener este enantiïmero en forma enriquecida ha sido la separaciïn o resoluciïn de enantiïmeros a partir de la mezcla racïmica (Bonnaud B. et al., J. Chromatogr. 1985, 318, 398-403) . Sin embargo, 20 tal procedimiento no es industrialmente eficaz desde el punto de vista del coste, puesto que hay una pïrdida de al menos la mitad del producto. Entonces se desarrollaron sïntesis enantioselectivas para preparar milnaciprïn enantiomïricamente enriquecido (Doyle M. P. y Hu W. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299-302; Roggen H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2834-2837; Shuto S. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 641-644; Wang X. Q. et al., Chinese journal of Pharmaceuticals 2004, 35, 259-260; documento WO 2005/118564; Tamiya et al. Bioorg. Med.

Chem. Lett. 2008, 18, 3328-3332) .

Sin embargo, la mayorïa de estas sïntesis usan azida sïdica como reactivo, que apenas se puede contemplar industrialmente debido a su toxicidad y a su inestabilidad, que puede conducir a una explosiïn. Por lo tanto, todavïa existe una necesidad significativa de nuevos procedimientos para sintetizar (1S, 2R) -milnaciprïn que sean mïs seguros, mïs econïmicos y mïs eficientes.

De este modo, mïs particularmente, el objeto de la presente invenciïn es un procedimiento para la sïntesis de una sal de adiciïn de ïcido farmacïuticamente aceptable de (1S, 2R) -milnaciprïn de la siguiente fïrmula (I) :

que comprende las siguientes etapas sucesivas:

(a) la reacciïn de fenilacetonitrilo y de (R) -epiclorhidrina en presencia de una base que contiene un metal

alcalino, seguido de un tratamiento bïsico, y despuïs de un tratamiento ïcido a fin de obtener la lactona de la siguiente fïrmula (II) :

(b) la reacciïn de la lactona (II) obtenida en la etapa (a) previa con MNEt2, en el que M representa un metal alcalino, o con NHEt2 en presencia de un complejo de ïcido de Lewis-amina en el que la amina se selecciona de dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N, N-dietilanilina, N, N-dimetilbencilamina, N-metilpiperidina, Nmetilmorfolina, N, N’-dimetilpiperazina y hexametilentetramina, a fin de obtener la amida-alcohol de la siguiente fïrmula (III) :

(c) la reacciïn de la amida-alcohol de fïrmula (III) obtenida en la etapa (b) previa con cloruro de tionilo a fin de obtener la amida clorada de la siguiente fïrmula (IV) :

(d) la reacciïn de la amida clorada de fïrmula (IV) obtenida en la etapa previa (c) con una sal de ftalimida, tal como la sal potïsica, a fin de obtener el derivado de ftalimida de la siguiente fïrmula (V) :

(e) la hidrïlisis del grupo ftalimida del derivado de ftalimida de fïrmula (V) obtenido en la etapa (d) previa a fin de

obtener (1S, 2R) -milnaciprïn, y 15

(f) la salificaciïn de (1S, 2R) -milnaciprïn obtenido en la etapa (e) previa en un sistema de disolventes adecuado, en presencia de un ïcido farmacïuticamente aceptable,

caracterizado porque las etapas (a) a (e) se llevan a cabo en un medio de reacciïn que comprende un mismo y 20 ïnico disolvente que es tolueno.

En la presente invenciïn, “farmacïuticamente aceptable” describe lo que es ïtil en la preparaciïn de una composiciïn farmacïutica que es generalmente segura, no tïxica y ni biolïgicamente indeseable ni de ningïn otro modo indeseable, y que es aceptable para uso veterinario asï como para uso farmacïutico humano.

Una “sal de adiciïn de ïcido farmacïuticamente aceptable” de un compuesto designa en la presente invenciïn sales que son farmacïuticamente aceptables, como se define en la presente memoria, que presentan la actividad farmacolïgica deseada del compuesto parental, y que se obtienen mediante adiciïn de un ïcido farmacïuticamente aceptable sobre el compuesto.

Por “ïcido farmacïuticamente aceptable” se hace referencia principalmente a ïcidos inorgïnicos tales como ïcido clorhïdrico, ïcido bromhïdrico, ïcido sulfïrico, ïcido nïtrico, ïcido fosfïrico, y similares, o ïcidos orgïnicos tales como ïcido acïtico, ïcido benceno-sulfïnico, ïcido benzoico, ïcido canfosulfïnico, ïcido cïtrico, ïcido etanosulfïnico, ïcido fumïrico, ïcido glucoheptïnico, ïcido glucïnico, ïcido glutïmico, ïcido glicïlico, ïcido hidroxinaftoico, ïcido 2-hidroxietano-sulfïnico, ïcido lïctico, ïcido maleico, ïcido mïlico, ïcido mandïlico, ïcido metano-sulfïnico, ïcido mucïnico, ïcido 2-naftaleno-sulfïnico, ïcido propiïnico, ïcido salicïlico, ïcido succïnico, ïcido dibenzoil-L-tartïrico, ïcido tartïrico, ïcido p-toluenosulfïnico, ïcido trimetilacïtico, ïcido trifluoroacïtico, y similares. Preferentemente, ïste es ïcido clorhïdrico.

Etapa (a) : Esta etapa corresponde a la siguiente secuencia de reacciïn:

Por “base que contiene un metal alcalino” se hace referencia, en el contexto de la presente invenciïn, a una base de fïrmula RM, en la que:

- M representa un metal alcalino, y en particular sodio (Na) , potasio (K) o litio (Li) , y

-R representa un ïtomo de hidrïgeno, un alquilo (tal como butilo o hexilo) , alcoxi (tal como butiloxi terciario) o grupo NR12, representando R1 un ïtomo de hidrïgeno, un alquilo (tal como isopropilo) o grupo Si (CH3) 3.

Por “alquilo” se hace referencia, en el contexto de la presente invenciïn, a una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 ïtomos de carbono. En particular, ïste serï un grupo butilo, hexilo o isopropilo.

Por “alcoxi” se hace referencia, en el contexto de la presente invenciïn, a un grupo alquilo como se define 20 anteriormente, unido al resto de la molïcula vïa un ïtomo de oxïgeno. En particular, ïste serï un grupo butiloxi terciario.

La base que contiene un metal alcalino se seleccionarï en particular de NaH, NaNH2, hexametildisilazano potïsico o de litio (KHMDS o LiHMDS) , butil-litio, hexil-litio, terc-butilato sïdico o de potasio, o diisopropilamiduro de litio (LDA) . 25 Ventajosamente, ïsta serï NaH o NaNH2, y preferentemente, ïsta serï NaNH2.

Con el tratamiento bïsico subsiguiente, es posible hidrolizar la funciïn nitrilo del compuesto (3) a un ïcido carboxïlico, a fin de obtener el compuesto (4) . Para este tratamiento, es particularmente adecuado un hidrïxido de metal alcalino, tal como NaOH o KOH, y en particular NaOH.

Ademïs, con el tratamiento ïcido es posible ciclar el derivado de ïcido hidroxïlico (4) a una lactona (II) . Un ïcido particularmente adecuado para este tratamiento es ïcido clorhïdrico, principalmente en una disoluciïn acuosa, por ejemplo a 25%.

Las etapas (a1) , (a2) y (a3) se pueden llevar a cabo ventajosamente en un mismo reactor, sin aislar los productos intermedios (3) y (4) (un procedimiento descrito como un procedimiento de un solo recipiente) . En estas condiciones, el tolueno se usa para estas 3 etapas, introduciïndose sin embargo ventajosamente la base y el ïcido de las etapas (a2) y (a3) en forma de una disoluciïn acuosa.

Etapa (b) :

Por “metal alcalino” se hace referencia mïs particularmente a sodio, potasio y litio.

MNEt2 se puede obtener principalmente mediante la reacciïn de NHEt2 con un alcïxido de metal alcalino. MNEt2 se 45 formarï entonces ventajosamente in situ, es decir, mediante adiciïn de dos reactivos, NHEt2 y alcïxido de metal alcalino, en el medio de reacciïn que contiene la lactona.

Por “alcïxido de metal alcalino” se hace referencia, en el contexto de la presente invenciïn, a un compuesto de fïrmula Alk-O-M, en la que M representa un metal alcalino como se define anteriormente, y Alk representa una 50 cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que incluye de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 ïtomos de carbono. ïste... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para sintetizar una sal de adiciïn de ïcido farmacïuticamente aceptable de (1S, 2R) -milnaciprïn de la fïrmula (I) siguiente:

que comprende las etapas sucesivas siguientes:

(a) hacer reaccionar fenilacetonitrilo y (R) -epiclorhidrina en presencia de una base que contiene un metal alcalino, seguido de un tratamiento bïsico, y a continuaciïn de un tratamiento ïcido a fin de obtener la lactona de la fïrmula (II) siguiente:

(b) hacer reaccionar la lactona (II) obtenida en la etapa (a) previa con MNEt2, en el que M representa un metal alcalino, o con NHEt2 en presencia de un complejo de ïcido de Lewis-amina en el que la amina se selecciona de entre dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N, N-dietilanilina, N, N-dimetilbencilamina, Nmetilpiperidina, N-metilmorfolina, N, N’-dimetilpiperazina y hexametilentetramina, a fin de obtener la amida

alcohol de la fïrmula (III) siguiente:

(c) hacer reaccionar la amida-alcohol de fïrmula (III) obtenida en la etapa (b) previa con cloruro de tionilo a fin de obtener la amida clorada de la fïrmula (IV) siguiente:

(d) hacer reaccionar la amida clorada de fïrmula (IV) obtenida en la etapa previa (c) con una sal de ftalimida, tal como la sal potïsica, a fin de obtener el derivado de ftalimida de la fïrmula (V) siguiente:

(e) hidrolizar el grupo ftalimida del derivado de ftalimida de fïrmula (V) obtenido en la etapa (d) previa a fin de obtener (1S, 2R) -milnaciprïn, y 5

(f) salificar el (1S, 2R) -milnaciprïn obtenido en la etapa (e) previa en un sistema de disolventes adecuado, en presencia de un ïcido farmacïuticamente aceptable,

caracterizado porque las etapas (a) a (e) se llevan a cabo en un medio de reacciïn que comprende un mismo y 10 ïnico disolvente que es el tolueno.

2. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque ninguno de los productos intermedios obtenidos en las etapas (a) a (d) , y preferentemente (a) a (e) , se aïsla del medio de reacciïn.

3. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de NHEt2 y AlCl3 como un ïcido de Lewis.

4. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la etapa de hidrïlisis (e) se lleva a cabo mediante la reacciïn con hidrazina, una alquilamina tal como metilamina, o una hidroxialquilamina, tal 20 como etanolamina.

5. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de salificaciïn (f) se lleva a cabo en presencia de ïcido clorhïdrico a fin de obtener hidrocloruro de (1S, 2R) -milnaciprïn.

6. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la etapa de salificaciïn (f) se lleva a cabo en un sistema de disolventes que comprende tolueno.

7. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 6, caracterizado porque el sistema de disolventes es una mezcla de tolueno, acetato de isopropilo e isopropanol. 30

8. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 7, caracterizado porque el sistema de disolventes presenta la composiciïn siguiente, con respecto al volumen total de los disolventes:

- a 50%, ventajosamente de 30 a 40%, en volumen de tolueno,

-40 a 90%, ventajosamente de 50 a 80%, en volumen de acetato de isopropilo, y -5 a 25%, ventajosamente de 10 a 20%, en volumen de isopropanol.

9. Compuesto de la fïrmula (IV) siguiente en su forma enantiomïrica (1S, 2R) :