Inhibidores del transportador 1 de glicina.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

n es un número entero de 1 a 3;

R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo,heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que los anillos anteriormente mencionados están opcionalmentesustituidos con Ra, Rb o Rc seleccionados, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi,haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido o amino disustituido; o

R1 y R2, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se pueden combinar para formar cicloalquilo oheterociclilo monocíclico saturado para dar un anillo espiro en el que el cicloalquilo o heterociclilo monocíclicosaturado puede estar opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf seleccionado, de manera independiente, entrealquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monosustituido o amino disustituido; oR1 y R2, cuando están unidos a los átomos de carbono de las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo de piperazina, sepueden combinar para formar la cadena de -alquileno C1-C3 en la que uno de los átomos de carbono de lacadena de alquileno está opcionalmente reemplazado por un -NR-, -O-, -S(O)n1- (en el que R es hidrógeno oalquilo y n1 es 0-2) y además en la que uno o dos átomos de hidrógeno de la cadena de alquileno pueden estaropcionalmente sustituidos con uno o dos alquilos;

R3, R4 y R5 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, fluoro o fluoroalquilo; y

Ar1 y Ar2 20 son, de manera independiente, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que cada anilloanteriormente mencionado está opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri, en el que Rg es alquilo, -C≥C-R6 (en elque R6 es arilo o heteroarilo), halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido,amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo,hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino, y Rh y Ri se seleccionan, demanera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, aminomonosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo,cicloalquilo o heterociclilo, en los que el anillo aromático o alicíclico de Rg, Rh o Ri está opcionalmente sustituidocon Rj, Rk o Rl, que se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio,ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo,hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarboniloo acilamino; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a condición de que:

el compuesto de Fórmula (I) no sea ácido 2-(4-benzhidrilpiperazin-1-il)acético, no sea ácido 2-(4-((4-clorofenil)(fenil)metil)piperazin-1-il)acético,

y que cuando R1, R2, R3, R4 y R5 sean hidrógeno, Ar1 sea 4-fluorofenilo y n ≥ 1, entonces Ar2 no sea 4-fluorofenilo.

Inhibidores del transportador 1 de glicina Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores del transportador 1 de glicina (denominado de en la presente memoria en adelante GlyT1) y que, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de GlyT1, tales como los trastornos cognitivos asociados con la esquizofrenia, TDAH (trastorno de déficit de atención e hiperactividad) , DCL (deterioro cognitivo leve) y similares. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos de preparación de dichos compuestos.

Antecedentes La glicina es un neurotransmisor inhibidor principal en el SNC de los mamíferos, pero también sirve como coagonista obligatorio endógeno con el glutamato para la activación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) . Las acciones sinápticas de la glicina terminan a través de la actividad de transporte de alta afinidad ubicada en las membranas neuronales y gliales. El transportador de glicina de tipo 1 (GlyT1) participa en los procesos de reabsorción de la glicina a nivel de las sinapsis excitadoras. El bloqueo de GlyT1 aumenta la concentración de glicina en las sinapsis excitadoras, potenciando de este modo la neurotransmisión de NMDA. Como la esquizofrenia se ha asociado con la hipofunción de los receptores de NMDA en las regiones cerebrales tales como la corteza prefrontal y el hipocampo, un inhibidor de la GlyT1 restablecería la transmisión normal de NMDA, reduciendo de ese modo los síntomas de la esquizofrenia. Además de la esquizofrenia, los inhibidores de GlyT1 se pueden usar en otras afecciones caracterizadas por un deterioro de la transmisión de NMDA, tales como déficits cognitivos generales (incluyendo el DCL) y la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 03/053942 A1 desvela inhibidores del transporte de la glicina.

Lo agentes terapéuticos existentes para la esquizofrenia solo son eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos de la enfermedad. Los síntomas negativos, incluyendo el afecto aplanado, el aislamiento social, así como los déficits cognitivos no mejoran con los medicamentos actuales, que se dirigen principalmente al sistema dopaminérgico mesolímbico. Por lo tanto, se necesitan nuevos tratamientos para la esquizofrenia que mejoren específicamente los síntomas negativos y los déficits cognitivos asociados con la enfermedad. La presente invención satisface esta necesidad y necesidades relacionadas.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de Fórmula (I) :

en la que:

n es un número entero de 1 a 3; R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que los anillos anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb o Rc seleccionados, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido o amino disustituido; o R1 y R2 cuando están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo oxo; o R1 y R2, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se pueden combinar para formar cicloalquilo o heterociclilo monocíclico saturado para dar un anillo espiro en el que el cicloalquilo o heterociclilo monocíclico saturado puede estar opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf seleccionado, de manera independiente, entre alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monosustituido o amino disustituido; o R1 y R2, cuando están unidos a los átomos de carbono de las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo de piperazina, se

pueden combinar para formar la cadena de -alquileno C1-C3 en la que uno de los átomos de carbono de la cadena de alquileno está opcionalmente reemplazado por un -NR-, -O-, -S (O) n1- (en el que R es hidrógeno o alquilo y n1 es 0-2) y además en la que uno o dos átomos de hidrógeno de la cadena de alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilos; R3, R4 y R5 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, fluoro o fluoroalquilo; y Ar1 y Ar2 son, de manera independiente, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que cada anillo anteriormente mencionado está opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri, en el que Rg es alquilo, -C≡C-R6 (en el que R6 es arilo o heteroarilo) , halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino, y Rh y Ri se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que el anillo aromático o alicíclico de Rg, Rh o Ri está opcionalmente sustituido con Rj, Rk o Rl, que se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a condición de que:

el compuesto de Fórmula (I) no sea ácido 2- (4-benzhidrilpiperazin-1-il) acético, ácido 2- (4- ( (4clorofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético, y que cuando R1, R2, R3, R4 y R5 sean hidrógeno, Ar1 sea 4-fluorofenilo y n = 1, entonces Ar2 no sea 4fluorofenilo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura mostrada a continuación:

en la que:

R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que los anillos anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb o Rc seleccionados, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido o amino disustituido; o R1 y R2 cuando están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo oxo; o R1 y R2, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se pueden combinar para formar cicloalquilo o heterociclilo monocíclico saturado para dar un anillo espiro en el que el cicloalquilo o heterociclilo monocíclico saturado puede estar opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf seleccionado, de manera independiente, entre alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monosustituido o amino disustituido; o R1 y R2, cuando están unidos a los átomos de carbono de las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo de piperazina, se pueden combinar para formar la cadena de -alquileno C1-C3 en la que uno de los átomos de carbono de la cadena de alquileno está opcionalmente reemplazado por un -NR-, -O-, -S (O) n1- (en el que R es hidrógeno o alquilo y n1 es 0-2) y además en la que uno o dos átomos de hidrógeno de la cadena de alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilos; R3, R4 y R5 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, fluoro o fluoroalquilo; y Ar1 y Ar2 son, de manera independiente, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que cada anillo anteriormente mencionado está opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri, en el que Rg es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino, y Rh y Ri se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que el anillo aromático o alicíclico de Rg, Rh o Ri está opcionalmente sustituido con Rj, Rk o Rl, que se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido,

amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

en la que:

n es un número entero de 1 a 3; R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que los anillos anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb o Rc seleccionados, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido o amino disustituido; o R1 y R2, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se pueden combinar para formar cicloalquilo o heterociclilo monocíclico saturado para dar un anillo espiro en el que el cicloalquilo o heterociclilo monocíclico saturado puede estar opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf seleccionado, de manera independiente, entre alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monosustituido o amino disustituido; o R1 y R2, cuando están unidos a los átomos de carbono de las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo de piperazina, se pueden combinar para formar la cadena de -alquileno C1-C3 en la que uno de los átomos de carbono de la cadena de alquileno está opcionalmente reemplazado por un -NR-, -O-, -S (O) n1- (en el que R es hidrógeno o alquilo y n1 es 0-2) y además en la que uno o dos átomos de hidrógeno de la cadena de alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilos; R3, R4 y R5 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, fluoro o fluoroalquilo; y Ar1 y Ar2 son, de manera independiente, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que cada anillo anteriormente mencionado está opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri, en el que Rg es alquilo, -C=C-R6 (en el que R6 es arilo o heteroarilo) , halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino, y Rh y Ri se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que el anillo aromático o alicíclico de Rg, Rh o Ri está opcionalmente sustituido con Rj, Rk o Rl, que se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a condición de que:

el compuesto de Fórmula (I) no sea ácido 2- (4-benzhidrilpiperazin-1-il) acético, no sea ácido 2- (4- ( (4clorofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético, y que cuando R1, R2, R3, R4 y R5 sean hidrógeno, Ar1 sea 4-fluorofenilo y n = 1, entonces Ar2 no sea 4fluorofenilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

n es 1; R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que los anillos anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb o Rc seleccionados, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido o amino disustituido; o R1 y R2, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se pueden combinar para formar cicloalquilo o heterociclilo monocíclico saturado para dar un anillo espiro en el que el cicloalquilo o heterociclilo monocíclico

saturado puede estar opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf seleccionado, de manera independiente, entre alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monosustituido o amino disustituido; o R1 y R2, cuando están unidos a los átomos de carbono de las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo de piperazina, se pueden combinar para formar la cadena de -alquileno C1-C3 en la que uno de los átomos de carbono de la cadena de alquileno está opcionalmente reemplazado por un -NR-, -O-, -S (O) n1- (en el que R es hidrógeno o alquilo y n1 es 0-2) y además en la que uno o dos átomos de hidrógeno de la cadena de alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilos; y Ar1 y Ar2 son, de manera independiente, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que cada anillo anteriormente mencionado está opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri, en el que Rg es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino, y Rh y Ri se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en los que el anillo aromático o alicíclico de Rg, Rh o Ri está opcionalmente sustituido con Rj, Rk o Rl, que se seleccionan, de manera independiente, entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 y R2 son hidrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi, a condición de que al menos uno de R1 y R2 sea distinto de hidrógeno; o R1 sea hidrógeno y R2 sea alquilo.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1, R2, y R3, R4 y R5 son hidrógeno, y Ar1 y Ar2 son fenilo, cada fenilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1, R3, R4 y R5 son hidrógeno, R2 es alquilo, y Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri; o R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri, y Ar2 es cicloalquilo; o R1, R3, R4 y R5 son hidrógeno, R2 es alquilo, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri y Ar2 es cicloalquilo;

R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 es fenilo y Ar2 es heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido con Rg,

Rh o Ri; o R1, R3, R4 y R5 son hidrógeno, R2 es alquilo, Ar1 es fenilo y Ar2 es heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri.

7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la estructura:

en la que:

R1 y R2 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo; y Ar1 y Ar2 son, de manera independiente, fenilo, cada anillo opcionalmente sustituido con Rg, Rh o Ri en el que Rg es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo.

8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la estructura:

Rg es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi que está unido a la posición 3 del anillo fenilo y la estereoquímica en *C es (R) .

9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la estructura:

en las que Rg y Rh son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi.

10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto de Fórmula (I) tiene una de las siguientes estructuras:

en las que R1 es hidrógeno o metilo y Rg es ciano, heteroarilo o fenilo, cada anillo de Rg está opcionalmente sustituido con alquilo y Rh es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que Rg está situado en la posición 3 del anillo fenilo y la estereoquímica en *C es (R) .

12. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de un grupo que consiste en:

ácido (R) -2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- (4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- (4- ( (3, 5-diclorofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido (S) -2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- (4- ( (4-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- (4- (fenil (4- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- (4- ( (2-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- (4- ( (3-bifenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido (S) -2- (4- ( (4-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido (R) -2- (4- ( (4-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido (S) -2- (4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido (R) -2- (4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -2-metil-4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido (R) -2- (4-benzhidril-2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (3-yodofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (3-bromofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (3-bromofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -2-metil-4- (bifenil-3-il-fenil-metil) -piperazin-1-il) -acético;

ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (S) -fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -4- ( (4-clorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -2-metil-4- (bifenil-4-il-fenil-metil) -piperazin-1-il) -acético;

ácido 2- ( (R) -4- ( (4-bromofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -4- ( (4-cianofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido 2- ( (R) -4- ( (3-clorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético;

ácido [ (R) -4- ( (R) -bifenil-3-il-fenil-metil) -2-metil-piperazin-1-il]-acético;

ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (3- (metiltio) fenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (2-bromofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (2-bromofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (m-tolil) metil) piperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (3-isopropilfenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (4-fluorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (3-fluorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (tiofen-2-il) fenil) metil) piperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) - (3- (metiltio) fenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (S) - (3- (metiltio) fenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) - (4- (metiltio) fenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (2-fluorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (2-fluorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (S) -fenil (3- (trifluorometoxi) fenil) metil) piperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (trifluorometoxi) fenil) metil) piperazin-1-il) acético; ácido [ (R) -4- ( (R) -bifenil-4-il-fenil-metil) -2-metil-piperazin-1-il]-acético; ácido { (R) -2-metil-4-[ (R) - (2'-metil-bifenil-4-il) -fenil-metil]-piperazin-1-il]-acético; ácido { (R) -2-metil-4-[ (R) - (3'-metil-bifenil-4-il) -fenil-metil]-piperazin-1-il]-acético; ácido { (R) -2-metil-4-